GENECARD - die Nutzung genetischer, epigenetischer, metabolomischer, proteomischer und mikrobiotischer Marker, Bild- und Sprach-Biomarker-Analysen sowie prä- und intraoperativer klinischer Daten - zur Vorhersage früher Komplikationen nach Herzoperationen. (GENECARD)

Einzelzentrums-, prospektive, translationale, beobachtende Kohortenstudie, die darauf ausgelegt ist, Marker zu identifizieren, die frühe postoperative Komplikationen bei erwachsenen Patienten vorhersagen, die sich einer elektiven Herzchirurgie unterziehen. Die Studie wird genetische, epigenetische, transkriptomische, proteomische, metabolomische, Mikrobiom-, Bildgebungs-, Stimm- und detaillierte klinische Daten analysieren, die vor, während und nach der Operation gesammelt wurden. Ungefähr 2.000–3.000 Teilnehmer werden zwischen 2026 und 2029 eingeschlossen.

Studienziele

Das Hauptziel ist zu bestimmen, ob ausgewählte biologische und klinische Marker frühe postoperative Komplikationen vorhersagen können, einschließlich:

Neu aufgetretenes Vorhofflimmern (NOAF), akute Nierenschädigung (AKI), postoperative Delir (POD), Vasoplegie, postoperative Blutung, 30-Tage-Mortalität.

Die Studie wird aktuelle klinische Definitionen verwenden: NOAF gemäß ESC-Leitlinien, AKI gemäß KDIGO-Kriterien und POD gemäß DSM-V sowie validierte Delir-Skalen wie CAM-ICU oder DOSS. Postoperative Blutung wird definiert als >1000 ml Drainage in 24 Stunden oder die Notwendigkeit einer chirurgischen Reexploration.

Sekundäre Endpunkte umfassen Krankenhausmortalität, 30-Tage-Mortalität, Dauer der mechanischen Beatmung, Intensivstationsaufenthaltsdauer und gesamte postoperative Krankenhausaufenthaltsdauer.

Teilnehmer

Berechtigte Teilnehmer sind erwachsene Männer und Frauen, die sich einer elektiven Herzchirurgie unterziehen und eine informierte Einwilligung geben. Ausschlusskriterien sind Alter <18 Jahre, fehlende Einwilligung und vorherige oder geplante Organ- oder Knochenmarktransplantation.

Daten- und Probensammlung

Die Studie wird einen breiten Satz von Daten und biologischen Materialien sammeln, einschließlich:

Klinische Daten: detaillierte Krankengeschichte, epidemiologische Faktoren, Krankheitsverlauf, körperliche Untersuchungsparameter, perioperative klinische Daten und postoperative Komplikationsdaten.

Genetische Analyse: gezielte Sequenzierung ausgewählter SNPs, die mit primären Endpunkten assoziiert sind, unter Verwendung von PCR-basierten Arrays oder NGS/WGS. DNA aus PBMCs wird von allen Teilnehmern gesammelt, mit potenzieller zusätzlicher Sequenzierung bei externer Finanzierung. Eine Replikationskohorte von 525 Patienten aus der INFLACOR-Studie wird für bestätigende Analysen verwendet.

Epigenetische Profilierung: genomweite Profilierung epigenetischer Marker aus PBMCs in abgestimmten Fall-Kontroll-Untergruppen (ungefähr n=300 pro Gruppe) für Teilnehmer, die primäre Endpunkte entwickeln. DNA-Methylierung wird analysiert, um einen epigenetischen Risikoindex zu entwickeln und mit genetischen und klinischen Daten zu integrieren.

Transkriptomik: RNA-Seq von PBMCs, die vor der Operation gesammelt wurden, sowie Profilierung kurzkettiger RNA (scRNA) aus Urinproben, die prä- und postoperativ gesammelt wurden, um frühe Marker für AKI zu identifizieren.

Proteomik und Metabolomik: ungezielte und gezielte Analysen von Plasma, das präoperativ und an zwei postoperativen Zeitpunkten (6 Stunden und postoperativer Tag 3) gesammelt wurde. Diese Analysen zielen darauf ab, frühe Biomarker primärer Komplikationen zu identifizieren und zu validieren.

Labordiagnostik: serielle Messung ausgewählter Labormarker, die für frühe Komplikationen relevant sind, wie Serumkreatinin, NGAL, Cystatin C und neuartige Biomarker (z.B. KIM) unter Verwendung von ELISA.

Mikrobiota und Mikrobiom: metabolomische und metagenomische Sequenzierungsanalysen an fraktionierten Stuhlproben, um die Darmbakterienzusammensetzung, extrazelluläre Vesikel und Metabolitenprofile zu charakterisieren, unter Verwendung von GC-MS und LC-MS/MS.

Bildgebungsdaten: routinemäßige präoperative Bildgebung einschließlich transthorakaler Echokardiographie (TTE) und Koronarangiographie.

Stimm- und Videobiomarker: Für Teilnehmer, die POD entwickeln, werden kontinuierlich am Bett erfasste Video-, Audio- und Sensordaten analysiert, um Stimm- und Bildbiomarker (z.B. MFCC-Parameter) zu identifizieren, die mit prodromalem Delir assoziiert sind. Maschinelle Lernmodelle werden entwickelt, um die Echtzeiterkennung von POD-bezogenen Merkmalen zu unterstützen.

Analytischer Ansatz

Die Studie wird mehrstufige Regression, maschinelle Lerntechniken und KI-basierte Modellierung verwenden, um Prädiktoren sowohl für primäre als auch sekundäre Endpunkte zu identifizieren. Analysen werden genetische, umweltbedingte, präoperative und intraoperative Faktoren integrieren. Ein Ziel ist die Verbesserung bestehender klinischer Risikorechner für postoperative Morbidität und Mortalität, wie STS-ACSD und EuroSCORE. Die Studie erwartet eine verbesserte Diskriminierung prädiktiver Modelle, mit angestrebten ROC-AUC-Werten >0,9 für Mortalität und >0,8 für Morbidität.

Ein polygener Risikoscore wird ebenfalls entwickelt, um den genetischen Beitrag zur Variation primärer Endpunkte zu bewerten.

Erwartete Auswirkung

Der integrierte Multi-Omics- und klinische Ansatz wird voraussichtlich neue pathophysiologische Mechanismen identifizieren, die frühen postoperativen Komplikationen zugrunde liegen, und möglicherweise die Entwicklung neuartiger präventiver Therapien unterstützen. Die Studie zielt darauf ab, personalisierte perioperative diagnostische und therapeutische Strategien zu erleichtern, indem die frühe Identifizierung von Hochrisikopatienten, die sich einer Herzchirurgie unterziehen, verbessert wird.