Effetti dei sensibilizzanti all'insulina in soggetti con ridotta tolleranza al glucosio

La progressione verso il diabete di tipo 2 rappresenta un'evoluzione, che deriva da un circolo vizioso in cui sia la glucotossicità che la lipotossicità agiscono per ridurre la secrezione e l'azione dell'insulina. La lipotossicità è un nuovo concetto, che si riferisce all'eccessivo accumulo di lipidi nel tessuto non adiposo che riflette un aumento del rilascio di acidi grassi liberi. L'aumento del contenuto di grasso del muscolo scheletrico e delle cellule insulari è associato rispettivamente alla resistenza all'insulina e alla ridotta funzione delle cellule pancreatiche nei modelli animali. Non è noto se la lipotossicità sia il legame tra obesità e diabete, negli esseri umani, e se la riduzione del contenuto di grasso intracellulare migliorerà la secrezione e la sensibilità dell'insulina negli esseri umani. In questo studio, ci concentreremo su soggetti obesi con ridotta tolleranza al glucosio (IGT) che non hanno ancora sviluppato tossicità da glucosio. Esamineremo la secrezione insulinica, l'azione insulinica, la produzione epatica di glucosio e il metabolismo lipidico muscolare in risposta a due sensibilizzanti insulinici con due diverse modalità di azione. Proponiamo che i tiazolidinedioni miglioreranno la funzione cellulare invertendo la lipotossicità come riflesso nel ridotto accumulo di lipidi muscolari.

Ipotesi 1. Nei soggetti con ridotta tolleranza al glucosio, che sono insulino-resistenti e presentano anche un difetto di secrezione insulinica, i tiazolidinedioni, ma non le biguanidi, migliorano la funzione cellulare.

Ipotesi 2. Nei soggetti con alterata tolleranza al glucosio, i tiazolidinedioni, ma non le biguanidi, riducono l'accumulo di grasso nei tessuti non adiposi inclusi muscolo, pancreas, fegato e miocardio.

Obiettivo specifico 1. Cinquanta soggetti con ridotta tolleranza al glucosio saranno reclutati e randomizzati al trattamento con pioglitazone o metformina

Obiettivo specifico 2. La funzione cellulare sarà valutata misurando i cambiamenti nella risposta insulinica acuta ai secretagoghi glucosio e non glucosio in soggetti con IGT e sarà confrontata in risposta al trattamento con pioglitazone rispetto a metformina.

Obiettivo specifico 3. Il contenuto di grasso muscolare sarà valutato come misura surrogata della lipotossicità e dell'iperaccumulo di grasso nel tessuto non adiposo. Dai campioni di biopsia muscolare, misureremo la quantità di trigliceridi intramiocellulari prima e dopo il trattamento con pioglitazone rispetto a metformina.

Obiettivo specifico 4. L'espressione di citochine nel tessuto adiposo è associata a cambiamenti nell'accumulo di lipidi muscolari.