Diabetogenicità della ciclosporina e del tacrolimus (CSATAC)

Contesto: il diabete mellito post-trapianto (PTDM) è una complicazione degli inibitori della calcineurina (CI) ciclosporina (CsA) e del tacrolimo (Tac), ma esistono ancora molte controversie riguardo al meccanismo che porta a questo disturbo. Diversi studi che utilizzano test di tolleranza al glucosio per via endovenosa (IVGTT) o orale hanno dimostrato che CsA e Tac tendono a ridurre il rilascio di insulina, mentre i corticosteroidi aumentano la resistenza all'insulina. La ridotta secrezione di insulina può essere il risultato della tossicità delle cellule beta, dell'apoptosi o dell'inibizione della segnalazione della calcineurina che interrompe la trascrizione del gene dell'insulina. Il confronto del farmaco con l'IVGTT ha dimostrato che il metabolismo del glucosio a lungo termine non è significativamente diverso tra i due. La revisione della letteratura evidenzia che alcuni di questi dati e la maggiore incidenza osservata di PTDM nei riceventi trattati con Tac sono in conflitto.

Per conoscenza, il confronto degli effetti diabetogeni di CsA e Tac, senza corticosteroidi concomitanti, non è mai stato studiato utilizzando il gold standard per stimare la sensibilità all'insulina; un clamp di glucosio euglicemico iperinsulinemico (HEGC).

Ipotesi: CsA e Tac sono in grado di indurre il diabete, esercitando effetti acuti e cronici sulla performance delle cellule beta del pancreas e sulla sensibilità all'insulina.

Gli effetti ipotizzati saranno studiati durante i seguenti studi:

1. Effetto acuto in 10 soggetti sani sottoposti a HEGC
2. Effetto cronico in 10 pazienti uremici pre-trapianto sottoposti a HEGC

Metodi: gli studi sono randomizzati, in doppio cieco (Studio 1) e in cieco per lo sperimentatore (Studio 2). Ogni soggetto dello studio partecipa a tre giorni di studio sperimentale con un intervallo di 4-6 settimane. Un HEGC viene eseguito nei giorni dello studio, in cui il trattamento include rispettivamente CsA, Tac e placebo in ordine casuale. Dopo un digiuno notturno il soggetto sano/paziente uremico arriva nel laboratorio di ricerca, dove viene impiantato un catetere in ciascun braccio per il prelievo di sangue e per l'infusione.

Induzione del polso: il glucosio 6 mg/kg/min viene infuso ogni 10 minuti seguito da una pausa di 9 minuti. Da 30 a 90 minuti il ​​sangue viene prelevato ogni minuto per l'insulina e ogni 10 minuti per le misurazioni del glucosio.

Prima fase di secrezione insulinica: dopo 120 minuti si infonde 0,3 g/kg di glucosio (massimo 25 g) in 2 minuti e si lava il catetere con 50 ml di soluzione salina isotonica. L'insulina, il glucosio e il c-peptide vengono misurati con intervalli di pochi minuti.

Infusione di insulina/HEGC: l'infusione di insulina da 1,0 mU/kg/min viene iniziata al 165° minuto e i livelli di glucosio nel sangue vengono mantenuti a 5,0 mmol/L, utilizzando un'infusione variabile di una diluizione di glucosio al 20% per i successivi 120 minuti. Gli ultimi 30 minuti del clamp sono considerati il ​​periodo di stato stazionario iperinsulinemico. Oltre a glucosio, insulina e altri parametri endocrinologici, verranno eseguite anche misurazioni della concentrazione del farmaco e del CaN.

Prospettive: gli studi dovrebbero fornire informazioni preziose sugli effetti diabetogeni dell'IC e mostrare se CsA e Tac sono comparabili o meno nella loro diabetogenicità. I risultati saranno rilevanti per la scelta e il monitoraggio dei regimi immunosoppressivi nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, nonché per lo sviluppo di migliori modalità di trattamento per il diabete.