Uno studio farmacodinamico in aperto su bevacivumab e pazopanib nel carcinoma a cellule renali

Criterio di inclusione:

• RCC non resecabile confermato istologicamente (qualsiasi sottotipo istologico) o citologicamente con una componente cellulare chiara.
• - Evidenza documentata con esperienza di progressione radiologica basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] durante la terapia RCC di prima linea (o superiore) ed entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio (bevacizumab).
• Evidenza di malattia misurabile unidimensionalmente (cioè, almeno 1 massa tumorale maligna che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione con il diametro più lungo maggiore o uguale a 20 mm con TC o RM convenzionale o V10 mm con scansione TC spirale [se spirale Si utilizza la TC, la dimensione minima della lesione deve essere il doppio dell'intervallo di ricostruzione utilizzato, ad esempio, se la dimensione della ricostruzione è di 7 mm, la dimensione della lesione deve essere maggiore o uguale a 14 mm]) Nota: il soggetto deve essere escluso se tutte le lesioni misurabili al basale sono all'interno di aree precedentemente irradiate.
• Privo di qualsiasi malattia maligna diversa da RCC per almeno 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio (bevacizumab) in questo studio, ad eccezione di quanto segue: carcinoma cervicale in situ, melanoma in situ, carcinoma a cellule basali o squamose di la pelle
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedente chemioterapia, radioterapia o procedure chirurgiche a NCI CTCAE Grado 1 o inferiore.
• Funzionalità organica adeguata come definita dagli intervalli di laboratorio Nota: i valori di laboratorio appena al di fuori di questi intervalli possono essere inclusi se, dal punto di vista dello sperimentatore e del monitor medico, questi risultati non interferiscono con lo studio o rappresentano un rischio inaccettabile per il soggetto.
• In grado di fornire il consenso informato scritto e disposto e in grado di rispettare i requisiti e le restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• Maschi e femmine di età superiore o uguale a 18 anni allo screening. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è potenzialmente fertile (vedi sotto) o se è potenzialmente fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi definiti dal momento della prima dose del farmaco in studio (bevacizumab) fino al 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (bevacizumab o pazopanib).

Il potenziale non fertile è definito come donne in pre-menopausa con una legatura delle tube bilaterale documentata, ovariectomia bilaterale o isterectomia; o donne in postmenopausa con 12 mesi di amenorrea spontanea. Se la durata esatta dell'amenorrea non è nota, un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo maggiore o uguale a 40 MUI/mL ed estradiolo minore o uguale a 40 pg/mL (minore o uguale a 140 pmol/L ) sarà richiesto come conferma. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi approvati se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.

Un soggetto di sesso maschile è idoneo a partecipare se accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati dal momento della prima dose del farmaco in studio (bevacizumab) fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (bevacizumab o pazopanib).

Criteri di inclusione per la progressione alla Parte II

• Il soggetto ha soddisfatto tutti i criteri di ammissibilità (inclusi i criteri di inclusione ed esclusione) per la partecipazione alla Parte I dello studio.
• Secondo il parere dello sperimentatore, il soggetto trarrebbe un beneficio terapeutico continuo dalla terapia anti-angiogenica.
• A parere dello sperimentatore, non vi sono problemi di sicurezza che presentino un profilo di rischio/beneficio inaccettabile per il trattamento con pazopanib.
• Il soggetto è in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

• Evidenza clinica di cancro metastatico al sistema nervoso centrale o carcinomatosi leptomeningea.
• Precedente trattamento con bevacizumab o pazopanib, da solo o in combinazione con altra terapia.

Nota: i pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con citochine o agenti anti-angiogenici diversi da bevacizumab e pazopanib possono essere presi in considerazione per lo studio.

• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a bevacizumab o pazopanib o componenti di bevacizumab o pazopanib (diversi dai farmaci attivi), o una storia di allergia a farmaci o altra che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la partecipazione.
• Qualsiasi altra terapia antitumorale (radioterapia, chemioterapia o immunoterapia) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e fino al completamento del trattamento e di tutte le procedure dello studio. È consentita una precedente radioterapia palliativa su lesioni metastatiche, a condizione che vi sia almeno una lesione misurabile che non è stata irradiata.
• Uso di un agente sperimentale, incluso un agente antitumorale sperimentale, entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del farmaco in studio.
• La malattia valutabile non è adatta per la biopsia o il paziente non è disposto o non è sufficientemente idoneo a sottoporsi a biopsie seriali del tumore nei tempi specificati nella Sezione 4.7.
• Una procedura chirurgica maggiore o una lesione traumatica entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (bevacizumab), o l'anticipazione di una procedura chirurgica maggiore (che non può essere riprogrammata) dalla prima dose del medicinale in studio fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di studiare farmaci. Lo sperimentatore deve confermare che qualsiasi precedente incisione chirurgica sia completamente guarita prima di iniziare il trattamento.
• Evidenza di emorragia attiva o diatesi emorragica, o qualsiasi ferita, ulcera o frattura ossea grave che non guarisce.
• Emottisi entro 6 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Uso di dosi terapeutiche di warfarin entro 5 emivite dalla prima dose del farmaco in studio e durante il trattamento nello studio. Nota: durante lo studio è consentito l'uso di eparina a basso peso molecolare. I pazienti possono passare dal warfarin all'eparina a basso peso molecolare per la durata di questo studio se, secondo l'opinione dello sperimentatore, ciò non presenta un rischio eccessivo per la sicurezza del paziente.
• Emorragia di grado 3 secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative incluse, ma non limitate a: sindrome da malassorbimento, resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco in studio, ulcera peptica attiva, lesioni metastatiche intraluminali note con sospetto sanguinamento, malattia infiammatoria intestinale , Colite ulcerosa o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione, Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o diverticolite sintomatica entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio (bevacizumab).
• Lesioni endobronchiali note o coinvolgimento di grossi vasi polmonari da parte del tumore.
• Infezione attiva o incontrollata al momento della prima dose del farmaco in studio (bevacizumab) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativa e presenta un rischio per la sicurezza per la partecipazione allo studio.
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) >480 millisecondi (msec).
• Precedente risultato positivo del test per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), come determinato dall'anamnesi.
• Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio (bevacizumab): angioplastica cardiaca o stent, angina grave e/o instabile, infarto miocardico, bypass coronarico (CABG), insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV ( come definito dalla New York Heart Association [NYHA]), malattia vascolare periferica sintomatica, aritmie cardiache di grado 2 NCI CTCAE o superiore e fibrillazione atriale di qualsiasi grado.
• Anamnesi di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio
• Ipertensione scarsamente controllata, definita come pressione sanguigna sistolica (SBP) maggiore o uguale a 140 mmHg o pressione sanguigna diastolica (DBP) maggiore o uguale a 90 mmHg.

Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. Se vengono iniziati o modificati i farmaci antipertensivi, la pressione arteriosa deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 24 ore. I valori SBP/DBP di ciascuna valutazione della pressione arteriosa devono essere maggiori di 140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio.

• Storia di embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi Nota: sono idonei i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane. Come indicato sopra, il warfarin non deve essere somministrato entro 5 emivite dalla prima dose del farmaco in studio.
• Dispositivi medici metallici interni o altri oggetti metallici che possono mettere a rischio la salute del soggetto e/o interferire con le scansioni MRI, inclusi pacemaker cardiaci, clip per aneurismi aortici o cerebrali, valvole cardiache artificiali, impianti ferromagnetici, schegge, fili di sutura, protesi articolari, protesi ossee o perni/barre/viti/graffette di giunzione o gioielli metallici non rimovibili (ad es. anelli).
• Storia di ipersensibilità al gadolinio o ad altri agenti di contrasto coloranti per via endovenosa.
• Storia di ipersensibilità ai mezzi di contrasto a base di iodio o storia di asma grave.
• Soggetti con diabete di tipo II che stanno attualmente ricevendo terapia con metformina e, a giudizio dello sperimentatore, non sarebbero in grado di rinunciare alla terapia per un periodo di circa 24 ore intorno a ciascuna procedura [18F]FDG-PET.
• Qualsiasi altra condizione o anomalia medica acuta o cronica (ad es. anomalie di laboratorio) che, a giudizio dello sperimentatore, possa comportare un rischio inaccettabile per la sicurezza del soggetto derivante dalla partecipazione a questo studio (a causa di bevacizumab, pazopanib o procedure dello studio ) o potrebbe interferire con l'interpretazione dei dati del soggetto, e quindi renderebbe il soggetto inadatto all'ingresso in questo studio.
• Donne in gravidanza, come determinato dal test Beta-hCG sierico positivo allo screening.
• - Donne in allattamento che non sono disposte a interrompere l'allattamento dal momento della prima dose del farmaco in studio (bevacizumab) fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (bevacizumab o pazopanib).
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che possa interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità allo studio.