Indagine sul Naltrexone per il gioco d'azzardo patologico

Il gioco d'azzardo patologico (PG) è un grave problema di salute pubblica che può causare devastazioni significative per le persone colpite e le loro famiglie. Le persone colpite possono sperimentare disoccupazione, debiti considerevoli, problemi coniugali, disfunzioni familiari, problemi legali, incarcerazione e problemi di salute mentale, inclusa la tendenza al suicidio. Le stime sulla prevalenza variano, ma la maggior parte delle stime la collocano tra l'1% e il 2%, con costi annuali di oltre $ 5 miliardi solo negli Stati Uniti. Pertanto, il PG è costoso non solo per le persone colpite e le loro famiglie, ma anche per la società in generale.

L'attuale trattamento come di consueto per PG è limitato a vari tipi di consulenza, psicoterapia (ad es. terapia cognitivo-comportamentale) e gruppi di auto-aiuto come Giocatori Anonimi. Tuttavia, tali modalità di trattamento non si sono dimostrate particolarmente efficaci. Tassi elevati o ricadute sono comuni e l'attrito del trattamento è spesso una preoccupazione.

Attualmente, nessun farmaco è approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per il trattamento della PG. Gli studi sul trattamento farmacologico sono ancora agli inizi, ma mostrano notevoli promesse. Sono stati condotti diversi studi clinici randomizzati controllati con placebo, ma i risultati sono stati limitati da campioni di piccole dimensioni, brevi durate, esclusione di individui con disturbi concomitanti ed eterogeneità nelle misure di risposta al trattamento e criteri diagnostici utilizzati per l'inclusione.

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) hanno mostrato risultati contrastanti nel PG. Alcuni studi hanno suggerito un vantaggio del farmaco attivo rispetto al placebo mentre altri studi no. Gli stabilizzatori dell'umore non sono stati ampiamente studiati, ma alcuni rapporti suggeriscono che alcuni pazienti, come quelli con disturbi dello spettro bipolare in comorbilità, possono trarre beneficio da questo tipo di farmaci. Anche gli antipsicotici atipici sono stati provati con scarso successo e potrebbero essere più appropriati per i pazienti con disturbi psicotici concomitanti.

Gli antagonisti degli oppioidi come il naltrexone e il nalmefene, forse attraverso la loro modulazione del sistema mesolimbico della dopamina, hanno dimostrato un'efficacia preliminare superiore al placebo nel trattamento della PG. Come per i disturbi da uso di sostanze (SUD), è stato suggerito che gli antagonisti degli oppioidi possano esercitare il loro beneficio terapeutico contribuendo a ridurre gli impulsi o le voglie appetitive presenti nella sintomatologia della dipendenza.

Dal punto di vista neurochimico, l'azione farmacologica degli antagonisti degli oppioidi è quella di bloccare gli effetti delle endorfine endogene sui recettori mu-oppioidi e può inibire il rilascio di dopamina nel nucleo accumbens. Si ritiene generalmente che il sistema mu-oppioide sia coinvolto nella mediazione di comportamenti edonistici, gratificanti e rinforzanti. Le vie mu-oppioidi e mesolimbiche sono state implicate nella PG. Ad esempio, è stato dimostrato che i giocatori d'azzardo problematici hanno livelli elevati dell'oppioide endogeno β-endorfina durante il gioco d'azzardo (Shinohara et al 1999).

Il naltrexone, un puro antagonista degli oppioidi, è un farmaco approvato dalla FDA con due indicazioni etichettate. In primo luogo, per il blocco degli effetti degli oppioidi somministrati per via esogena. E in secondo luogo, per il trattamento della dipendenza da alcol. Tuttavia, è chiaro che l'etichettatura non ha dimostrato di fornire alcun beneficio terapeutico se non come parte di un piano appropriato di gestione della dipendenza. Il naltrexone è stato studiato in PG in parte a causa della sua capacità proposta di modulare la via mesolimbica della dopamina. In studi preliminari, ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo. Come per gli studi clinici sulla dipendenza da alcol, sembra che il naltrexone prenda di mira gli stati di desiderio e urgenza. Infatti, il naltrexone ha dimostrato di essere particolarmente efficace nei soggetti con un forte bisogno di giocare d'azzardo all'inizio del trattamento.

È stata descritta un'indagine di dodici settimane in doppio cieco, controllata con placebo, sul naltrexone in 83 soggetti (di cui 45 sono stati utilizzati per l'analisi) (Kim et al 2001). Le dosi sono state iniziate a 25 mg/giorno e titolate fino a un dosaggio massimo di 250 mg/giorno, con una dose finale media di 187,50 mg/giorno (SD=96,45). Il naltrexone è risultato superiore al placebo ed è stato associato a un miglioramento statisticamente significativo in varie misure di gravità del gioco d'azzardo, sia auto-riportate che somministrate dal medico. Un'analisi post hoc ha mostrato che il naltrexone era più efficace nei giocatori d'azzardo che riferivano impulsi più gravi.

Più recentemente, è stato riportato uno studio di diciotto settimane in doppio cieco, controllato con placebo sul naltrexone per PG (Grant et al 2008). Dopo una settimana di lead-in con placebo in singolo cieco, settantasette soggetti PG sono stati randomizzati a dosi giornaliere di 50 mg, 100 mg o 150 mg di naltrexone. A differenza del precedente studio più breve sul naltrexone, questo gruppo includeva soggetti con una serie di disturbi concomitanti. I risultati non differivano significativamente tra i tre dosaggi. I tre bracci attivi dello studio sono stati combinati e confrontati con il placebo. Le analisi hanno mostrato che il naltrexone era più efficace del placebo nel ridurre la gravità del PG, gli impulsi di gioco, il comportamento di gioco e il funzionamento psicologico.

Il nalmefene cloridrato è un antagonista degli oppioidi ad azione simile. Contrariamente al naltrexone, il nalmefene non è associato a possibile tossicità epatica. È stata condotta un'indagine multicentrica, randomizzata, dose-ranging, in doppio cieco, controllata con placebo, della durata di sedici settimane, presso 15 centri di trattamento ambulatoriale negli Stati Uniti, incluso Yale (Grant et al 2006). Duecentosette soggetti maschi e femmine sono stati randomizzati a 25 mg, 50 mg, 100 mg al giorno oa un placebo equivalente. Tutti e tre i bracci attivi sono iniziati con un corso di una settimana di 25 mg al giorno. Questo studio non ha incluso individui con disturbi concomitanti. I soggetti assegnati ai bracci attivi hanno mostrato riduzioni statisticamente significative della gravità del gioco d'azzardo. Le dosi da 50 mg e 100 mg hanno provocato effetti collaterali intollerabili. Sembra che la dose più bassa di 25 mg sia stata la più efficace. In effetti, la dose da 25 mg è stata unica in termini di dimostrazione di superiorità rispetto al placebo basata sulla risposta complessiva al trattamento come misura della scala di miglioramento Clinical Global Impression (CGI).

Sulla base di precedenti risultati incoraggianti sia a Yale che altrove, questo studio tenterà di replicare ed estendere i risultati di sicurezza, tollerabilità ed efficacia degli antagonisti degli oppioidi nella gestione del PG. Inoltre, questo studio fornirà informazioni molto necessarie sulla farmacoterapia in combinazione con il trattamento come di consueto per PG.