Pazopanib e Paclitaxel come trattamento di prima linea per i soggetti con melanoma non resecabile in stadio III e stadio IV

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up. Le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad esempio, emocromo, studio di imaging) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo. Nota: non è necessario ottenere il consenso informato entro la finestra di screening specificata dal protocollo.
2. Melanoma cutaneo confermato istologicamente con 1) malattia in stadio III non resecabile o 2) malattia in stadio IV secondo i criteri dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC).

3. Deve avere una malattia misurabile [es. con almeno una lesione misurabile, secondo RECIST]. Una lesione misurabile è definita come una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione con il diametro più lungo ≥20 mm utilizzando tecniche convenzionali o ≥10 mm con scansione TC spirale.

   Nota: i soggetti devono essere esclusi se tutte le lesioni misurabili al basale si trovano all'interno di aree precedentemente irradiate. I soggetti che partecipano all'analisi esplorativa non devono avere le lesioni sottoposte a biopsia come unici siti di malattia misurabile.

4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
5. Età 18 anni o più

6. Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è di:

   Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne che hanno avuto:

   • Un'isterectomia
   • Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia)
   • Una legatura tubarica bilaterale
   • È post-menopausa

   I soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per ≥1 anno ed avere un'età superiore a 45 anni, OPPURE, in casi discutibili, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 milliunità internazionale (mUI )/mL e un valore di estradiolo <40 pg/mL (<140 pmol/L).

   I soggetti devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva prima dell'arruolamento nello studio a causa della potenziale inibizione degli enzimi del citocromo P450 (CYP) che metabolizzano estrogeni e progestinici. Per la maggior parte delle forme di TOS, devono trascorrere almeno 2-4 settimane tra la cessazione della TOS e la determinazione dello stato menopausale; la durata di questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Se si determina che un soggetto di sesso femminile non è in post-menopausa, deve utilizzare una contraccezione adeguata, come definito immediatamente di seguito.

   Potenziale fertile, inclusa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetti di utilizzare un'adeguata contraccezione. I metodi contraccettivi accettabili, se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

   • Un dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno.
   • Partner vasectomizzato che è sterile prima dell'ingresso del soggetto femmina ed è l'unico partner sessuale per quella femmina.
   • Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
   • Contraccezione a doppia barriera (preservativo con gelatina spermicida, supposta di schiuma o pellicola; diaframma con spermicida; o preservativo maschile e diaframma con spermicida).

   Nota: i contraccettivi orali non sono affidabili a causa di potenziali interazioni farmacologiche.

   I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   Un maschio con una partner femminile in età fertile è idoneo a entrare e partecipare allo studio se utilizza un metodo contraccettivo di barriera o l'astinenza durante lo studio.

7. Adeguate funzioni del sistema di organi come definito di seguito:

   Sistema:Valori di laboratorio

   Ematologico

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 0,5 X 10^9/L
   • Emoglobina >= 9 g/dL
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) <= 1,2 X limite superiore della norma (ULN)
   • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) <= 1,2 X ULN

   Epatico

   • Bilirubina totale <= 1,5 X ULN
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <=2,5 x ULN

   Renale

   • Clearance della creatinina calcolata >= 30 ml/min Nota: i soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening.
   • Piastrine >= 100 X 10^9/L
   • Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) < 1 Nota: se l'UPC è superiore a 1, è necessario valutare una proteina urinaria delle 24 ore. I soggetti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore <1 g per essere idonei.
8. Concentrazione di calcio sierico corretta entro il range normale secondo lo standard del laboratorio clinico locale.
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore o uguale al limite inferiore della norma (LLN) come valutato mediante ecocardiografia o scansione con acquisizione multigated (MUGA).

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non devono essere arruolati nello studio:

  1. Precedente trattamento con terapia antitumorale citotossica. (Sono consentite precedenti citochine o immunoterapia sperimentale, ma devono essere completate 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio).
  2. L'uso precedente di altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI) sperimentali o autorizzati, o agenti che prendono di mira il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) o i recettori del VEGF (es. bevacizumab, VEGF-Trap).
  3. Storia nota di reazioni di ipersensibilità dose-limitanti a paclitaxel/Cremophor EL.
  4. Femmina incinta o in allattamento. I soggetti di sesso femminile che allattano sono idonei se interrompono l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e si astengono dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  5. Melanoma di origine oculare.
  6. Storia di un altro tumore maligno. Nota: sono ammissibili i soggetti che hanno avuto un altro tumore maligno e sono liberi da malattia da 3 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
  7. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.

  8. Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea ad eccezione dei soggetti che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza (chirurgia con o senza radioterapia, radiochirurgia o gamma knife) e soddisfano tutti e 3 i seguenti criteri:

     1. Sono asintomatici
     2. Non hanno avuto prove di metastasi attive del sistema nervoso centrale per più o uguale 6 mesi prima dell'arruolamento
     3. Non hanno bisogno di steroidi o anticonvulsivanti induttori di enzimi (EIAC)

  9. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

     1. Sindrome da malassorbimento
     2. Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio
     3. Ulcera peptica attiva
     4. Malattia infiammatoria intestinale
     5. Colite ulcerosa o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
     6. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
  10. Presenza di infezione incontrollata.
  11. Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) >480 millisecondi (ms).

  12. Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

      1. Angioplastica cardiaca o stent
      2. Infarto miocardico
      3. Angina instabile
      4. Malattia vascolare periferica sintomatica
      5. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA)
  13. Storia di accidente cerebrovascolare, embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi. Sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane.

  14. Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥150 millimetri di mercurio (mmHg) o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg].

      Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. La pressione arteriosa deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 24 ore. I valori medi di SBP/DBP di ciascuna valutazione della pressione arteriosa devono essere inferiori o uguali a 150 mmHg sistolici e 90 diastolici affinché un soggetto sia idoneo per lo studio.

  15. - Precedente intervento chirurgico importante o trauma entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti.
  16. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica
  17. Emottisi entro 6 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
  18. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che possa interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità allo studio.
  19. Uso di qualsiasi farmaco proibito entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
  20. Radioterapia entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
  21. Qualsiasi tossicità in corso da precedente terapia antitumorale che è> Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità.
  22. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a pazopanib.