Studio sulla prevenzione dell'osteoporosi sulla melatonina (MOPS)

BACKGROUND E SIGNIFICATO L'osteoporosi è uno dei disturbi scheletrici più comuni. Oggi negli Stati Uniti, 10 milioni di individui hanno l'osteoporosi e altri 34 milioni hanno una massa ossea ridotta o osteopenia, il che li espone a un rischio maggiore di sviluppare un giorno l'osteoporosi. Delle persone colpite da questo problema, il 68% sono donne.[1] L'osteoporosi è caratterizzata da una bassa massa ossea e da un'interruzione della microarchitettura, tale che sono presenti meno spicole ossee più sottili che portano a un supporto strutturale inferiore. Queste caratteristiche distintive dell'osteoporosi portano ad una maggiore fragilità scheletrica e ad un aumento del rischio di fratture.[2] In particolare, la frattura dell'anca ha dimostrato di essere un grave problema che porta ad un aumento della morbilità e della mortalità.[3] Inoltre le fratture osteoporotiche sono responsabili di gran parte della spesa sanitaria. Nel 1995 13,8 miliardi di dollari di spese sanitarie erano attribuibili alle fratture osteoporotiche.[4] Poiché la salute degli anziani spesso si deteriora dopo la frattura dell'anca, gli sforzi per prevenire le fratture trattando e prevenendo l'osteoporosi sono fondamentali per ridurre questa causa comune di morbilità, mortalità e utilizzo dei servizi sanitari.

L'attuale pensiero sullo sviluppo dell'osteoporosi è che i cambiamenti nel turnover osseo che si verificano con l'invecchiamento giocano un ruolo importante. Uno studio che ha misurato marcatori di formazione ossea, come l'osteocalcina (OC) e marcatori di riassorbimento osseo, come N-telopeptide reticolato con collagene di tipo I (NTX), ha mostrato che i tassi di formazione e riassorbimento osseo sono elevati nelle donne anziane . Tuttavia, il riassorbimento osseo aumenta più della formazione ossea, portando il riassorbimento ad essere il principale determinante della massa ossea.[5] Questi marcatori biochimici della formazione e del riassorbimento osseo possono svolgere un ruolo importante nel monitoraggio della terapia. In una recente revisione che ha esaminato gli studi clinici in cui i marker del turnover osseo sono stati misurati dopo l'inizio del trattamento con un bifosfonato, i dati hanno mostrato che la soppressione dei marker del turnover osseo si è verificata dopo appena tre mesi di terapia.[6,7] Questa soppressione dei marker di turnover osseo è stata anche associata alla riduzione del rischio di fratture.[6,7] Sebbene l'assorbimetria a raggi X doppia (DXA) sia il gold standard per la diagnosi di osteoporosi e osteopenia, rapporti recenti mostrano che la DXA potrebbe non essere il metodo migliore per misurare la salute delle ossa. Ad esempio, le fratture ossee si verificano di routine nonostante i modesti livelli di densità minerale ossea e non si verifica alcuna riduzione significativa del rischio di frattura nei pazienti che assumono uno dei due farmaci standard, uno che aumenta significativamente la densità minerale ossea e l'altro che la aumenta moderatamente.[6 ] Pertanto, attualmente si ritiene che la qualità ossea non possa essere valutata clinicamente mediante misure diverse dalla determinazione del metabolismo osseo con marcatori biochimici del ricambio osseo perché questi marcatori misurano le cellule ossee "vive".[6] Molte modalità di trattamento sono utilizzate per prevenire la perdita ossea e l'aumento del rischio di fratture associato all'osteoporosi e all'osteopenia. Un metodo prevede l'uso di integratori di calcio e vitamina D in modo tale che l'assunzione totale di calcio sia di circa 1500 mg/giorno. L'integrazione di calcio e vitamina D può aumentare la densità minerale ossea in piccola misura, ma non nella stessa misura di quanto si osserva con altre modalità di trattamento.[8] Pertanto, è spesso combinato con un altro metodo di trattamento per una migliore efficacia. I bifosfonati vengono utilizzati sempre più spesso nelle donne in postmenopausa. È stato dimostrato che questi agenti antiriassorbimento prevengono la perdita ossea e riducono l'incidenza di fratture vertebrali e non vertebrali.[9] È stato dimostrato che la calcitonina riduce le fratture vertebrali, aumenta la densità minerale ossea a livello della colonna lombare e inibisce il ricambio osseo.[10]

La supplementazione di melatonina può essere un'altra modalità di trattamento che riduce il rischio di frattura dell'anca nelle donne in perimenopausa. La melatonina può rimodellare l'osso in modelli animali e in coltura.[11] La melatonina agisce attraverso i recettori della melatonina per formare osteoblasti dalle cellule staminali mesenchimali umane[12] ed è stato dimostrato che inibisce l'attività degli osteoclasti nei roditori.[13] I livelli di melatonina sono stati correlati con la modulazione dei marcatori ossei per cui bassi livelli notturni di melatonina sono correlati a un aumento del metabolismo dei marcatori ossei e all'osteoporosi.[14] L'aggiunta di melatonina esogena sopprime il metabolismo dei marcatori ossei.[15] Il lavoro del mio laboratorio rivela che l'applicazione di melatonina alle cellule staminali ossee umane cresciute in coltura aumenta l'attività della fosfatasi alcalina del 50% e la deposizione di calcio di 10 volte.[16]

IPOTESI E OBIETTIVI SPECIFICI Ipotizziamo che la melatonina migliorerà la salute delle ossa, la qualità della vita in menopausa e il sonno rispetto al placebo nelle donne in perimenopausa.

1. Valutare la fattibilità del reclutamento di donne in perimenopausa disposte ad essere arruolate in uno studio randomizzato sulla melatonina rispetto al placebo
2. Valutare gli effetti della melatonina rispetto al placebo sui marcatori di salute delle ossa, qualità della vita e disturbi del sonno.

ENDPOINT PRIMARI: Le variabili di esito primarie sono lo stato del marcatore del ricambio osseo e i livelli di melatonina misurati nel sangue e nella densità ossea misurati con il metodo di Achille.

ENDPOINT SECONDARI:

1. Qualità della vita misurata dal MenQOL, una scala convalidata della qualità della vita in menopausa
2. Sonno, come misurato dal Pittsburgh Sleep Questionnaire

PIANO DI RICERCA Questo studio è uno studio longitudinale di coorte su 20 soggetti in perimenopausa e di età pari o superiore a 45 anni che presentano una nuova insorgenza di mestruazioni irregolari non dovute ad altre cause note come ovaie policistiche o ipotiroidismo. La perimenopausa è definita come il tempo che intercorre tra l'inizio dell'irregolarità mestruale e la menopausa; non esiste un test di laboratorio diagnostico per la perimenopausa. Pertanto, gli investigatori includeranno donne che, in base alla loro età, potrebbero essere in perimenopausa (età pari o superiore a 45 anni) e che presentano sintomi di perimenopausa (mestruazioni irregolari). Una volta reclutata una coorte di 20 soggetti, gli investigatori randomizzeranno i volontari utilizzando uno schema di randomizzazione bloccato generato dal computer. Cinque soggetti dello studio riceveranno placebo e 15 soggetti dello studio riceveranno melatonina, 3 mg). Alle donne arruolate nello studio verrà chiesto di assumere i loro trattamenti per via orale prima di coricarsi ogni giorno per 6 mesi in concomitanza con il picco notturno di melatonina ogni giorno. Questa dose di melatonina è stata scelta perché 3 mg di melatonina sono comunemente usati per indurre cambiamenti di fase nei ritmi circadiani nelle persone.[17] Visto che questo è uno dei nostri endpoint secondari, questa dose è appropriata. Per quanto riguarda gli effetti della melatonina sulle ossa, non si sa nulla della sua efficacia sulla formazione delle ossa nelle donne. Pertanto, la dose di melatonina è stata scelta sulla base della letteratura riportata utilizzando modelli di coltura preclinici o in vitro che hanno mostrato effetti positivi sulla formazione ossea. Questi rapporti mostrano effetti variabili della melatonina che vanno da 400 pM nel ratto [15], a 5 mg di melatonina nel topo (dati non pubblicati) a 50 nM sulle cellule staminali mesenchimali umane cresciute in coltura.[12,16] La biodisponibilità della melatonina è del 17% nelle donne che assumono 250 mcg di melatonina PO.[18] Pertanto, una dose di 3 mg di melatonina assunta per via orale risulterebbe in un livello esogeno notturno di 2,19 mM. L'emivita terminale della melatonina è di circa 41 minuti nelle femmine [18], tuttavia si verifica un accumulo di melatonina nel midollo osseo [11]. Pertanto, questi dati suggeriscono che la nostra dose da 3 mg è appropriata per questi studi.

PIANI PER LA VALUTAZIONE E RISULTATI DELLO STUDIO Il nostro risultato primario saranno i livelli di marcatori del turnover osseo, OC e NTX, densità ossea e melatonina presi al basale e poi dopo 6 mesi di trattamento. Il cambiamento nei livelli dei marker del turnover osseo sarà confrontato tra quelli che assumono melatonina e quelli che assumono placebo. Saranno calcolati i livelli basali di OC e NTX. Per questo studio gli investigatori ispezioneranno anche visivamente i dati al fine di eseguire analisi descrittive delle caratteristiche demografiche della nostra popolazione, come età e peso. Esploreremo le caratteristiche di tutti gli individui che hanno un miglioramento significativo nei loro marcatori di turnover osseo, come la conformità con il trattamento, la dieta e lo stile di vita come determinato dal diario. Prenderemo anche nota di caratteristiche come il fumo di sigaretta attuale o passato e il consumo di alcol e caffeina poiché le persone con questi fattori di rischio possono mostrare un miglioramento minore nei loro marcatori di turnover osseo. Useremo l'intenzione di trattare come nostra analisi primaria. Cercheremo di ridurre al minimo i dati mancanti con un attento follow-up dei soggetti, mantenendo un contatto costante con loro durante il periodo di studio e remunerandoli per il loro disagio. Se un soggetto abbandona lo studio, gli investigatori tenteranno comunque di ottenere i loro studi di follow-up.

Risultati attesi. Ci aspettiamo che le donne in perimenopausa che assumono melatonina mostrino un miglioramento della salute generale delle ossa, come rivelato da un aumento della densità ossea, un aumento di OC e una diminuzione dei livelli di NTX rispetto a quelle donne che assumono placebo. Ci aspettiamo inoltre che coloro che assumono melatonina abbiano un migliore controllo sui sintomi della menopausa, una migliore qualità della vita e meno disturbi del sonno rispetto ai controlli placebo. I potenziali benefici della partecipazione a questo studio includono la possibilità di diminuire il turnover osseo e ridurre il rischio di fratture, nonché migliorare il sonno a prescindere, una condizione molto colpita in questa popolazione di donne. I dati di questi studi possono fornire usi nuovi e alternativi per la melatonina per la prevenzione dell'osteoporosi e fornire alle donne più opzioni per gestire le malattie associate alla menopausa.