Studio di fase I di Cetuximab con RO4929097 nel carcinoma colorettale metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma colorettale metastatico confermato istologicamente o citologicamente
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con scansione TC spirale
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente terapia per la malattia metastatica; la precedente terapia con anticorpi anti-EGFR è consentita solo a condizione che il paziente non abbia richiesto riduzioni della dose dell'anticorpo anti-EGFR a causa della scarsa tollerabilità
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Performance status ECOG =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali in assenza di metastasi epatiche
• Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale se sono presenti metastasi epatiche
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite superiore istituzionale normale in assenza di metastasi epatiche
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 volte il limite superiore istituzionale della norma se sono presenti metastasi epatiche
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Per l'espansione della dose di fase I, il tumore deve essere di tipo selvatico KRAS
• Deve essere disponibile un blocco tumorale o 20 vetrini non colorati per gli studi correlati

• Gli effetti di RO4929097 sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori della via del segnale di Notch e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono usare due forme di contraccezione (cioè contraccezione di barriera e un altro metodo di contraccezione) a almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio e per 12 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante

  • Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima della prima dose di RO4929097 (siero o urina); un test di gravidanza (siero o urina) verrà somministrato ogni 4 settimane se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio entro il periodo di 24 ore prima della somministrazione di RO4929097; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare RO4929097, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale teratogeno di RO4929097

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come segue:

    • Pazienti con mestruazioni regolari
    • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che precluda l'emorragia da sospensione
    • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

  • Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

    • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
    • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun ciclo mestruale) da 24 mesi consecutivi
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Capacità di ingoiare pillole

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia nelle 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi a un grado 1 o inferiore da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima con il eccezione di alopecia e neuropatia
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097 o ad altri agenti (anticorpi EGFR) utilizzati nello studio
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®) non sono idonei
• Gli studi preclinici indicano che RO4929097 è un substrato del CYP3A4 e un induttore dell'attività dell'enzima CYP3A4. Si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; se tali pazienti non possono essere passati a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• I pazienti con ipocalcemia incontrollata, ipomagnesiemia, iponatremia, ipofosfatemia o ipokaliemia definiti come inferiori al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, anamnesi di torsioni di punta, aritmia cardiaca significativa diversa da quella cronica, fibrillazione atriale stabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare il rispetto dei requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché RO4929097 è un agente che inibisce la via di Notch con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con RO4929097, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con RO4929097; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con RO4929097; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo
• Cardiovascolare: QTcF basale > 450 msec (maschi) o QTcF > 470 msec (femmine)
• I pazienti il ​​cui tumore contiene una mutazione in KRAS non sono idonei per la porzione di espansione della dose di fase I dello studio
• Pazienti con precedente esposizione a inibitori della γ-secretasi
• Pazienti con un altro tumore maligno attivo
• Pazienti che assumono antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc