Trattamento medico ed endovascolare della stenosi aterosclerotica dell'arteria renale (Studio METRAS) (METRAS)

Contesto La stenosi aterosclerotica renale (RAS) è una causa sempre più diffusa di ipertensione secondaria (HT) e sta diventando una delle prime cause di insufficienza renale allo stadio terminale che richiede una terapia sostitutiva renale in una popolazione che invecchia. La RAS aterosclerotica è associata a un elevato profilo di rischio cardiovascolare che porta a un considerevole eccesso di morbilità e mortalità per ictus, coronaropatie e malattie vascolari periferiche.

I recenti progressi nella terapia farmacologica antipertensiva e nella gestione intensiva dei fattori di rischio hanno spinto a intraprendere studi prospettici randomizzati che hanno confrontato l'angioplastica renale percutanea (PTRAS) con la terapia medica. Inaspettatamente, questi studi non sono riusciti a mostrare convincenti benefici della rivascolarizzazione quando aggiunta a una terapia medica efficace. Tuttavia, avevano seri limiti, che hanno sollevato una serie di critiche e limitato al peso delle loro conclusioni. Pertanto, i medici rimangono ancora incerti su se e in quali pazienti debba essere perseguita la rivascolarizzazione.

È concepibile che solo un disegno di studio che sfrutti una strategia di selezione dei pazienti ottimizzata e un uso di endpoint sperimentali rigidi possa risolvere queste incertezze e quindi portare a una migliore gestione clinica della crescente popolazione con RAS aterosclerotica.

Obiettivi. L'obiettivo primario dello studio METRAS è determinare se la rivascolarizzazione mediante PTRAS è superiore o equivalente al trattamento medico ottimale per preservare la velocità di filtrazione glomerulare nel rene ischemico come valutato dalla scintigrafia renale sequenziale 99TcDTPA.

Obiettivi secondari (vedi sezione appropriata) saranno determinare se i due trattamenti sono equivalenti nell'abbassare la pressione sanguigna (BP), preservare la funzione renale complessiva e regredire il danno negli organi bersaglio dell'ipertensione.

Disegno: studio prospettico multicentrico randomizzato, in cieco a due bracci. Iscrizione. I pazienti eleggibili comprendono adulti ipertesi di entrambi i sessi con evidenza clinica e/o radiologica di RAS unilaterale o bilaterale. Le prove cliniche di RAS saranno disfunzione renale inspiegabile (VFG < 60 ml/min), ipertensione incontrollata o refrattaria (definita come resistente alle misure dello stile di vita e ad almeno 3 farmaci incluso un diuretico in dosi adeguate con fallimento nell'abbassamento della PA sistolica e diastolica a obiettivo) e/o peggioramento significativo della funzione renale (aumento del 20% della creatinina sierica) dopo somministrazione di ACE-inibitori e/o soffio addominale e/o evidenza di interessamento aterosclerotico di altre sedi.

L'evidenza radiologica di RAS aterosclerotica sarà definita dalla stenosi della porzione prossimale dell'arteria renale e delle sue principali biforcazioni all'angioCT. Oltre all'angio-TC, i pazienti saranno sottoposti a scansione duplex per escludere la nefroangiosclerosi in quanto quest'ultima potrebbe influenzare la valutazione dell'esito della rivascolarizzazione.

Ai soggetti eleggibili verrà offerta la partecipazione allo studio METRAS e dovranno firmare un consenso scritto informato.

Criteri di inclusione: evidenza angio-TC di RAS a carico dell'arteria renale principale o dei suoi rami principali > 70% o, se < 70, con dilatazione post-stenotica. Criteri di esclusione: vedere paragrafo dedicato.

Correre in. I pazienti idonei saranno sottoposti a un periodo di rodaggio di 4 settimane durante il quale saranno ottimizzati il ​​​​trattamento della pressione arteriosa, il colesterolo LDL, l'omocisteina e il controllo glicemico.

Tutti i pazienti riceveranno un trattamento antipiastrinico con aspirina o ticlopidina se intolleranti all'ASA, o clopidogrel, se intolleranti all'ASA e alla ticlopidina, per tutto il periodo dello studio.

AngioCT verrà eseguito per valutare l'anatomia e la patologia dell'aorta addominale e dell'arteria renale. La localizzazione RAS sarà valutata alla cieca da 2 radiologi esperti. Saranno adottate precauzioni per ridurre al minimo le possibilità di peggioramento della funzione renale con angioCT.

La scintigrafia renale con 99mTc-DTPA sarà eseguita in 2 giorni consecutivi, prima e dopo la somministrazione di captopril, secondo le linee guida disponibili.

Il trattamento con ACEI/ARB verrà interrotto per 3-7 giorni (a seconda dell'emivita del farmaco) prima della scintigrafia. Se la sospensione dell'ACEI sarà ritenuta non sicura, la scintigrafia con captopril verrà omessa e verrà eseguita solo la scintigrafia basale con 99mTc-DTPA.

Tutte le misurazioni in loco dall'imaging saranno convalidate da un laboratorio centrale presso l'Università di Padova.

La funzione renale sarà valutata con la formula MDRD e il reciproco della creatinina.

Danno d'organo bersaglio (TOD). L'ecocardiogramma transtoracico con Doppler con valutazione dell'indice di massa ventricolare sinistro, dello spessore relativo, della velocità di picco del flusso dell'onda E/A e del Doppler tissutale sarà utilizzato per rilevare i cambiamenti nel rimodellamento ventricolare sinistro e nel riempimento diastolico. La misurazione della velocità dell'onda del polso e l'indice di aumento saranno utilizzati per seguire i cambiamenti nella rigidità aortica e nel danno vascolare.

BP. Verrà eseguito il monitoraggio clinico e ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM) per valutare le variazioni della pressione arteriosa in ciascun braccio di trattamento. L'ABPM verrà utilizzato per determinare la variabilità della pressione arteriosa (indice di morbidezza) durante il giorno e la notte.

Randomizzazione. Verrà utilizzato un algoritmo di corrispondenza che consideri sia l'IR che la presenza di stenosi unilaterale/bilaterale per assegnare in modo casuale i pazienti ai 2 bracci di trattamento. Questa strategia di randomizzazione ci consentirà di ottenere pazienti con distribuzione simile di RI e un numero uguale di pazienti con stenosi unilaterale e bilaterale in ciascun braccio di trattamento.

Misura di prova. Il calcolo della potenza (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) ha mostrato che assumendo un tasso di abbandono del 16%, una deviazione standard comune di 8,0 ml/min, una dimensione del campione uguale in ciascun braccio di trattamento, utilizzando un t-test a due gruppi con un 0,05 livello di significatività a due code, con 30 pazienti per braccio il nostro studio avrà una potenza del 90% per rilevare una differenza nelle medie di GFR nel rene vascolarizzato (o controllo non trattato) di 7,5 ml/min.

Braccia terapeutiche

1. Rivascolarizzazione. I pazienti randomizzati a questo trattamento saranno sottoposti a angiografia a scansione digitale (DSA) e PTA con stent dell'arteria renale. La PTA verrà eseguita a livello dell'ostio oa livello del tronco. Le stenosi che coinvolgono vasi arteriosi più distali saranno registrate e prese in considerazione per l'analisi dei dati, ma non saranno trattate. I pazienti randomizzati alla rivascolarizzazione continueranno con il loro regime farmacologico antipertensivo. La dose e il numero di farmaci saranno titolati al ribasso con l'obiettivo di perseguire i valori di pressione arteriosa target.
2. Terapia medica I pazienti randomizzati al trattamento medico continueranno solo con il regime di farmaci antipertensivi che era stato ottimizzato per raggiungere l'obiettivo di BP durante il periodo di rodaggio.

Endpoint sperimentali. Il valore assoluto di GFR valutato da 99TcDTPA nel rene ischemico sarà utilizzato come variabile quantitativa e confrontato tra i gruppi in ciascun momento. Inoltre, ai fini dell'analisi di regressione di Cox, verrà utilizzata una definizione categorica di perdita renale, definita come GFR nel rene ischemico < 5 ml/min, e verrà confrontato il tasso di raggiungimento di tale endpoint.

Potenziali confondenti. Per ridurre al minimo l'effetto negativo delle differenze nel rischio CV, gli agenti antipiastrinici, ipolipemizzanti e antidiabetici, quando necessario, saranno somministrati a tutti i pazienti e mantenuti allo stesso dosaggio raggiunto alla fine del periodo di rodaggio per tutto il studia. L'eventuale distribuzione sbilanciata dei fattori confondenti tra i bracci di trattamento sarà gestita calcolando il punteggio di propensione (8, 9) e inserendolo nell'analisi di regressione di Cox.

Seguito. Le visite saranno programmate a 1, 3, 6, 12 e 24 mesi dopo la rivascolarizzazione o l'inizio della terapia medica. Lo studio continuerà quindi in un ambiente osservazionale con visite ambulatoriali programmate a intervalli di 6 mesi per 5 anni.

Raccolta dati. I dati saranno raccolti utilizzando database e moduli appositamente progettati (creati in Open Clinica; http://www.openclinica.org); saranno monitorati in tempo reale e poi analizzati presso il core laboratory.

Analisi statistica. Il confronto del GFR nel rene ischemico tra i gruppi (rivascolarizzazione vs. terapia medica) in ogni momento verrà eseguito utilizzando il t-test, ANOVA a misure ripetute con aggiustamento di potenziali fattori confondenti, modello di regressione di Cox per la perdita della funzione renale come definito sopra. L'analisi dei sottogruppi (confronto tra stenosi unilaterale e bilaterale) sarà analogamente intrapresa. Le curve ROC verranno utilizzate per determinare se gli indici derivati ​​da scintiscan 99mTc DTPA al basale possono prevedere l'esito del trattamento utilizzando come riferimento i cambiamenti nel tempo GFR. Il grafico e l'analisi di Bland-Altman verranno utilizzati per confrontare la stima del GFR ottenuta utilizzando la cistatina utilizzando il GFR complessivo (rene destro e sinistro) come riferimento.

Tecniche multivariate e sul punteggio di propensione, che considera tutte le covariabili rilevanti che differiranno tra il gruppo di rivascolarizzazione e il tasso di trattamento medico, saranno utilizzate per evitare l'effetto negativo di una possibile distribuzione sbilanciata dei fattori confondenti tra i bracci di trattamento (D'Agostino RB, Jr. Circulation 2007; Maiolino G. JCEM 2008).

Risultati aspettati. Lo studio Metras chiarirà se la rivascolarizzazione renale mediante PTRAS associata a terapia medica ottimale sia superiore o equivalente al solo trattamento medico ottimale nella prevenzione del deterioramento della funzione renale, valutata come GFR nel rene ischemico.

Uno studio precedente di Radermacher et al ha suggerito che la presenza di alterazioni microvascolari renali irreversibili, ad es. nefroangiosclerosi, potrebbe impedire ai pazienti di trarre beneficio dalla rivascolarizzazione. Infatti, un indice di resistenza intrarenale (RI) > 0,80 all'analisi Doppler è stato affermato di non predire alcun miglioramento della pressione arteriosa o della funzione renale, come valutato misurando la clearance della creatinina. Tuttavia, quest'ultimo è un indice di funzione globale, e quindi non fornisce informazioni sulla velocità di filtrazione glomerulare del rene ischemico.

Questo studio, randomizzando i pazienti in base ai valori di RI corrispondenti, dovrebbe chiarire se il trattamento endovascolare può rallentare la perdita di GFR anche nei pazienti con nefroangiosclerosi.

Inoltre, soddisfacendo i suoi endpoint secondari, aiuterà a chiarire alcuni problemi clinicamente rilevanti come l'abbassamento della pressione arteriosa, il tasso di eventi cardiovascolari renali e maggiori e il cambiamento nella qualità della vita con/senza trattamento endovascolare nei pazienti con RAS aterosclerotica.

Durata dello studio. Lo Studio METRAS avrà una durata di 5 anni. Questo intervallo di tempo dovrebbe essere sufficiente per registrare eventi renali e cardiovascolari maggiori.

Centri. Questo studio sarà condotto all'interno della Società Italiana di Ipertensione Arteriosa (SIIA) per ottenere la randomizzazione del numero di pazienti necessari per fornire una potenza significativa allo studio.

Un laboratorio centrale a Padova giudicherà i pazienti eleggibili e randomizzerà i pazienti.

Conclusioni e prospettive. Lo Studio METRAS è stato concepito per fornire una risposta conclusiva ad una domanda molto dibattuta: l'angioplastica abbinata allo stenting e associata alla terapia medica ottimale equivale al solo trattamento medico ottimale nella prevenzione del deterioramento della funzione renale, valutato come GFR nel rene ischemico? Un nuovo approccio, che consiste nel valutare il deterioramento della funzione renale, valutato come GFR nel rene ischemico, piuttosto che come GFR complessivo, chiarirà se PTRAS può proteggere un rene con arteria stenotica dal declino funzionale.