MK2206 in combinazione con anastrozolo, fulvestrant o anastrozolo e fulvestrant nel trattamento delle donne in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

• - I pazienti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente che sia allo stadio IV metastatico o metastatico ricorrente (conferma istologica/citologica della recidiva preferita, ma non richiesta)
• Il tumore primario o metastatico deve essere positivo per il recettore degli estrogeni (> 1% di colorazione delle cellule tumorali mediante immunoistochimica o un punteggio Allred >= 3 mediante immunoistochimica)

• Il paziente deve avere lesioni misurabili o non misurabili (definite dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1 criteri)

  • Nota: per essere ammessi agli studi di imaging PET FDG in Fase IA, è richiesta la presenza di lesioni misurabili di almeno 1,5 cm o la presenza di lesioni ossee

• I pazienti possono essere stati sottoposti a un numero qualsiasi di precedenti linee di chemioterapia o regimi endocrini, ma non devono avere una storia di progressione della malattia con anastrozolo (fase IA e fase IB), fulvestrant (braccio C) o entrambi anastrozolo e fulvestrant (braccio D)

  • Fase IA e IB:

    • Attualmente in trattamento con anastrozolo senza evidenza di progressione della malattia OPPURE
    • Attualmente in trattamento con letrozolo o exemestane senza evidenza di progressione della malattia e disposto a passare ad anastrozolo per l'arruolamento nello studio OPPURE
    • Considerare il passaggio ad anastrozolo a causa della progressione della malattia dalla più recente terapia antitumorale

  • Braccio C:

    • Attualmente in trattamento con fulvestrant senza evidenza di progressione della malattia OPPURE
    • Considerare il passaggio a fulvestrant a causa della progressione della malattia dalla più recente terapia antitumorale

  • Braccio D:

    • Attualmente in trattamento con anastrozolo o fulvestrant senza evidenza di progressione della malattia OPPURE
    • Attualmente in trattamento con letrozolo o exemestane senza evidenza di progressione della malattia e disposto a passare ad anastrozolo per l'arruolamento nello studio
    • Considerare il passaggio ad anastrozolo o fulvestrant a causa della progressione della malattia dalla più recente terapia antitumorale

• Le pazienti devono essere donne in postmenopausa come definito da uno dei seguenti:

  • Donne > 60 anni
  • Donne = < 60 anni con cessazione spontanea delle mestruazioni > 12 mesi prima della registrazione
  • Donne = < 60 anni con cessazione delle mestruazioni di durata < 12 mesi o secondaria a isterectomia E un livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range postmenopausale secondo gli standard istituzionali (o > 34,4 UI/L se il range istituzionale non è disponibile) prima alla registrazione
  • Donne = < 60 anni in terapia ormonale sostitutiva che hanno interrotto la terapia ormonale E un livello di FSH nel range postmenopausale secondo gli standard istituzionali (o > 34,4 UI/L se il range istituzionale non è disponibile) prima della registrazione
  • Stato post ovariectomia chirurgica bilaterale
  • Donne in premenopausa che assumono un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH).
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita superiore a 4 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Conta piastrinica >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale non superiore al limite superiore istituzionale della norma
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina non superiore al limite superiore istituzionale della norma OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Se i pazienti sono affetti da diabete mellito, la glicemia a digiuno deve essere =< 120 mg/dL e l'emoglobina (Hb)A1c =< 8%
• Le donne in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• I pazienti con metastasi cerebrali note sono ammissibili se stabili (nessuna evidenza di progressione locale) >= 3 mesi dopo la terapia locale e sono senza steroidi
• I pazienti idonei per questo studio possono anche essere idonei e partecipare al protocollo 9167 del National Cancer Institute (NCI), intitolato "Positron Emission Tomography (PET) with 18F-Fluoroestradiol (FES) as a Predictor of Response in Patients with Breast Cancer Scheduled da trattare con MK-2206 in combinazione con un inibitore dell'aromatasi o Fulvestrant secondo il protocollo NCI 8762", nel qual caso la FES-PET nel protocollo 9167 deve essere eseguita un minimo di 48 ore e un massimo di 30 giorni prima del primo dose di MK-2206; inoltre, tutti gli effetti collaterali correlati alla FES devono essersi risolti prima della prima dose di MK-2206
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non aver ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio; il paziente deve essersi ripreso da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti potrebbero non avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-2206 o ad altri agenti utilizzati nello studio

• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP 450 3A4) non sono idonei

  • Nota: è richiesto un periodo di sospensione di una settimana nei pazienti che assumevano in precedenza forti inibitori o induttori del CYP450 3A4; i pazienti che stanno attualmente assumendo inibitori o induttori moderati del CYP450 3A4 sono incoraggiati a passare ad altri farmaci che non interagiscono con il CYP450 3A4
• I pazienti con diabete o a rischio di iperglicemia non devono essere esclusi dagli studi con MK-2206, ma l'iperglicemia deve essere ben controllata con agenti orali prima che il paziente entri nello studio (es. HbA1c =< 8% e glicemia a digiuno =< 120 mg/dL)
• Cardiovascolare: la formula QT Fridericia (QTcF) al basale > 450 msec (maschi) o QTcF > 470 msec (femmine) escluderà i pazienti dall'ingresso nello studio
• I pazienti possono non avere malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le pazienti in gravidanza o in allattamento sono escluse dallo studio
• I pazienti con noto stato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi da questo studio
• I pazienti potrebbero non aver avuto progressione della malattia con anastrozolo (fase IA e fase IB), fulvestrant (braccio C), sia anastrozolo che fulvestrant (braccio D) sia nel neoadiuvante che nell'adiuvante (definita come recidiva della malattia identificata entro 6 mesi dall'interruzione dell'adiuvante) , o impostazione metastatica
• I pazienti potrebbero non aver avuto eventi avversi di grado 3 o intollerabili di grado 2 durante la terapia con inibitore dell'aromatasi (AI) o fulvestrant prima di iniziare MK-2206
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto una precedente terapia con un inibitore dell'AKT