Patogenesi della cardiomiopatia indotta da stress mediante I-123 MIBG

Contesto: dall'iniziale descrizione giapponese della cardiomiopatia di Takotsubo nel 1991 come disfunzione sistolica transitoria dei segmenti ventricolare apicale o medio sinistro in assenza di malattia coronarica ostruttiva, la cardiomiopatia indotta da stress è stata sempre più riconosciuta negli Stati Uniti. La cardiomiopatia di Takotsubo rappresenta dall'1,2 al 2,2% di tutti i casi di sindrome coronarica acuta. L'attuale aggiornamento statistico dell'American Heart Association stima che circa 1,2 milioni di americani sperimenteranno un evento coronarico acuto nel 2010. Sulla base di questa stima, ogni anno tra i 15 ei 26 mila americani soffriranno di cardiomiopatia indotta da stress. La cardiomiopatia di Takotsubo è stata descritta anche in pazienti con ictus e in condizioni critiche. Le donne in post-menopausa sono colpite in modo sproporzionato, rappresentando dall'80 al 100% della popolazione di pazienti. Questi pazienti presentano classicamente segni di insufficienza cardiaca acuta o sindrome coronarica acuta dopo un grave stress emotivo. La presentazione può includere dolore toracico, mancanza di respiro, enzimi troponinici elevati, elevazione del segmento ST, inversioni profonde dell'onda T, aritmie ventricolari, edema polmonare o biomarcatori elevati. Il cateterismo cardiaco rivela arterie coronarie angiograficamente normali mentre il ventricologramma e l'ecocardiogramma mostrano un rigonfiamento apicale con ipercinesia basale. Mentre la maggior parte dei pazienti recupera la funzione completa entro pochi giorni o due settimane, fino all'8% dei pazienti morirà per insufficienza cardiaca acuta.

L'eziologia della cardiomiopatia indotta da stress rimane speculativa. L'eccesso di catecolamine che porta alla disfunzione microvascolare o alla tossicità diretta dei cardiomiociti è ipotizzato come l'eziologia più probabile. Questa ipotesi è supportata dal fatto che la maggior parte dei pazienti con cardiomiopatia di Takotsubo sperimenta un intenso stress fisico o emotivo. Inoltre, diverse altre osservazioni supportano questa ipotesi. In primo luogo, i livelli di catecolamine sono elevati nei pazienti con cardiomiopatia indotta da stress alla presentazione rispetto ai pazienti con sindrome coronarica acuta. In secondo luogo, vasospasmo coronarico multivasale e difetti transitori di perfusione miocardica sono stati identificati ripetutamente in questa popolazione. In terzo luogo, le biopsie miocardiche mostrano miocardite, fibrosi interstiziale e infiltrati mononucleari, segni compatibili con tossicità da catecolamine. In quarto luogo, in un modello murino, livelli elevati di epinefrina causano un passaggio dalla segnalazione della proteina Gs mediata dai beta-2 adrenorecettori alla segnalazione della proteina Gi, che è negativamente inotropica. Tutti questi risultati supportano la teoria secondo cui vi è un'attività simpatica alterata nei pazienti con cardiomiopatia indotta da stress.

Pertanto, sulla base della base di conoscenza esistente di questa intrigante malattia, un approccio di imaging che valuta specificamente lo stato di attivazione simpatica del miocardio sembrerebbe l'ideale per esplorare ulteriormente la fisiopatologia. L'imaging con metaiodobenzilguanidina radiomarcata con I-123 (mIBG) consente l'analisi diretta della funzione simpatica cardiaca perché è strutturalmente simile alla norepinefrina (NE) ed è trasportata nei neuroni simpatici cardiaci dal trasportatore umano della norepinefrina 1 (hNET1), nella fessura sinaptica . A differenza di NE, il mIBG non è metabolizzato dalla monoaminossidasi o dalla catecol-o-metil transferasi. mIBG richiede un sistema nervoso simpatico miocardico intatto per l'assorbimento, è immagazzinato nelle vescicole presinaptiche ed è rilasciato dalla stimolazione con acetilcolina. La manipolazione sperimentale della funzione simpatica cardiaca altera l'assorbimento e la distribuzione del mIBG. L'acquisizione di immagini planari consente la valutazione dell'attivazione simpatica, mentre la SPECT caratterizza le anomalie regionali. La misurazione del rapporto tra cuore e mediastino durante la planimetria precoce e ritardata valuta l'assorbimento iniziale e il washout del tracciante. L'assorbimento di mIBG segue uno dei tre modelli generali: buon assorbimento e ritenzione, buon assorbimento con washout o scarso assorbimento. I diversi modelli probabilmente rappresentano il livello di attivazione simpatica, l'aumento del tono simpatico e il danno indotto dall'insufficienza cardiaca al sistema nervoso simpatico del miocardio. L'assorbimento di mIBG è alterato nei pazienti con neuropatia diabetica, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio. I pattern di assorbimento e di washout sono correlati alla gravità della neuropatia, alla gravità dell'insufficienza cardiaca congestizia, alla risposta al trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia, al miglioramento della frazione di eiezione, alla morte cardiaca e al potenziale aritmogeno ventricolare.

Dati preliminari in pazienti con cardiomiopatia di Takotsubo hanno mostrato una diminuzione dell'assorbimento di mIBG con un aumento del washout nella fase acuta, con una migliore ritenzione dopo il recupero funzionale del ventricolo sinistro. Inoltre, la diminuzione regionale dell'assorbimento del tracciante corrisponde alle anomalie del movimento della parete regionale. Tuttavia, non è stata eseguita un'esplorazione sistematica dei modelli di assorbimento di mIBG in pazienti consecutivi con cardiomiopatia di Takotsubo. Da notare che l'imaging PET con idrossiefedrina 11C ha descritto una disfunzione simpatica simile nella cardiomiopatia di Takotsubo.