Valutare l'interazione tra Sunitinib e Ketoconazolo per ridurre la dose e il costo di Sunitinib

Sunitinib è un inibitore della tirosina chinasi ATP competitivo di diversi recettori di membrana tra cui VEGFR-1, -2 e -3, PDGFR-α e -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 e RET. Attraverso questa modalità di azione molecolare, sunitinib è in grado di evitare l'angiogenesi e la proliferazione tumorale. Sunitinib è già approvato da FDA, EMEA e AEMPS per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico e di quelli con tumori stromali gastrointestinali metastatici (GIST) con progressione o intolleranza a imatinib.

Suntinib ha recentemente riportato di essere superiore al placebo in termini di tasso di risposta (9,3% vs. 0%; p<0,05), sopravvivenza libera da progressione (11,4 vs. 5,5 mesi; HR 0,41; p<0,05), e sopravvivenza globale (HR 0,40; p<0,05) quando somministrato in uno studio di fase 3 a pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici (NET) avanzati.

Sunitinib è un farmaco costoso che prosciuga il budget del sistema sanitario pubblico quindi richiede un uso razionale del farmaco.

Sunitinib è metabolizzato dal CYP3A4, che appartiene al sistema del citocromo P450 nel fegato. La maggior parte del farmaco viene eliminata con le feci e solo il 16% con le urine. Sunitinib non ha alcun effetto sul cibo se assunto durante i pasti. I parametri farmacocinetici non differivano tra pazienti oncologici e volontari sani.

Houk et al. Ha dimostrato che l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica di sunitinib e del suo metabolita attivo era correlata all'esito clinico. In altre parole, maggiore è l'area di concentrazione plasmatica sotto la curva, maggiori sono i tassi di risposta radiologica, i tassi di sopravvivenza libera da progressione e globale.

Il ketoconazolo è un farmaco antimicotico che inibisce il CY3A4 inducendo un innalzamento dei livelli plasmatici di picco di altri farmaci somministrati contemporaneamente e che vengono metabolizzati dallo stesso sistema. Nella scheda di etichettatura di sunitinib si dice che il ketoconazolo ha indotto un aumento del 49% e del 51% della Cmax plasmatica e dell'AUC0-∞ di sunitinib quando entrambi i farmaci sono stati somministrati insieme. Questo fatto fa sì che gli investigatori propongano che somministrando entrambi i farmaci contemporaneamente gli investigatori potrebbero ridurre la dose di sunitinib mediante una minore metabolizzazione con una concentrazione plasmatica simile. La riduzione della dose avrebbe un impatto sul costo del farmaco.

Qui i ricercatori propongono di determinare la dose di combinazione più ottimale di sunitinib (25 mg o 37,5 mg) e ketoconazolo (200 mg o 400 mg) con la quale i ricercatori potrebbero avere concentrazioni plasmatiche bioequivalenti rispetto alla singola dose di sunitinib 50 mg.

Ogni volontario verrà assegnato a un braccio di trattamento (braccio A e braccio B). I volontari inclusi nel braccio A assumeranno: sunitinib 50 mg, sunitinib 37,5 mg + ketoconazolo 200 mg e sunitinib 37,5 mg + 400 mg ketoconazolo. I volontari inclusi nel braccio B assumeranno: sunitinib 50 mg, sunitinib 25 mg + ketoconazolo 200 mg e sunitinib 25 mg + 400 mg di ketoconazolo