Dose complementare di radioterapia nel trattamento delle lesioni ipossiche Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III (RTEP-5)

Contesto Questo studio di fase II valuterà l'efficacia e la sicurezza di un complemento di dose di radioterapia (boost) nel trattamento delle lesioni ipossiche, misurate mediante F-miso PET/TC, in pazienti con NSCLC in stadio III non suscettibili di intervento chirurgico e candidati alla chemioradioterapia.

Esiste un forte razionale teorico a sostegno di un aumento della dose di radioterapia nei pazienti con tumore polmonare ipossico. F-miso PET consente l'identificazione e la localizzazione in vivo delle aree tumorali ipossiche, che costituiscono un bersaglio per una maggiore dose totale di radioterapia. Studi preliminari sui tumori della testa e del collo hanno dimostrato la fattibilità e sostengono i benefici medici di questo nuovo approccio. Ad oggi, non sono stati condotti studi su pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Dati i vincoli metodologici, proponiamo un piano Gehan che ottimizzi il numero di soggetti da iscrivere e il budget.

Il team del progetto ha lavorato per molti anni sull'imaging di bersagli radioterapici per NSCLC all'interno di un gruppo di ricerca identificato dall'Istituto nazionale francese per il cancro (INCa) nel 2005 e parte dell'asse 3 del Northwest Canceropole (Prof. Gregoire - Prof. Lartigau - Prof. Vera)2. Questo progetto è stato presentato al meeting EORTC "Imaging and radiotherapy" (organizzato dal Dr. Nestlé) il 28 maggio 2010. È stato approvato dal Presidente di ESTRO (Prof. Gregoire) e i membri della SFMN (Società Francese di Medicina Nucleare) e della SFRO (Società Francese di Radioterapia Oncologica) durante un incontro "Imaging and Hypoxia" l'8 settembre 2010.

Lo scopo dello studio è valutare l'efficacia e la sicurezza di un complemento di dose di radioterapia (boost) in questa difficile condizione medica per la quale sono disponibili solo opzioni terapeutiche limitate.

Obiettivo/i dello studio clinico Obiettivo principale: valutare il tasso di controllo locale dopo il complemento di dose nelle lesioni ipossiche [dose massima senza la frazione del volume polmonare totale che riceve più di 20 Gy superiore al 30% del polmone (V20)], come determinato da F-miso PET/CT.

Obiettivi secondari:

• 3 mesi e 1 anno di tossicità
• Percentuale di pazienti per i quali la dose RT potrebbe essere aumentata
• Variazione simultanea del metabolismo del glucosio e ipossia durante la radioterapia
• Valore predittivo sulla probabilità di sopravvivenza a 1 anno delle variazioni del metabolismo del glucosio e dell'ipossia durante la radioterapia

Principali criteri di inclusione

• Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III candidati alla radio-chemioterapia curativa
• L'inclusione finale viene concessa dopo il completamento di uno studio dosimetrico che conferma che gli obiettivi di dose (dose minima di 60 Gy nel 99% del volume target) e i vincoli agli organi a rischio possono essere raggiunti.

Principali criteri di valutazione

- Percentuale di controllo locale valutata mediante TC (criteri RECIST) e FDG PET/TC a 3 mesi

Criteri di valutazione dell'ipossia Analisi visiva: centralizzata tramite rete SFMN con 3 lettori in cieco entro 8 giorni (Richin, JCO 2006). Definizione di ipossia e decisione sulla dose di boost.

Analisi quantitativa: frazione ipossica determinata retrospettivamente (endpoint secondari e studio ausiliario). Il Gross Target Volume (GTV) sarà delineato su immagini FDG PET/CT utilizzando un metodo adattativo (Vauclin, PMB 2009). Il contorno del GTV verrà copiato su immagini PET F-miso dopo la registrazione. I voxel con un rapporto segnale/rumore maggiore di 1,2 saranno considerati come volume ipossico.

Piano sperimentale Ipotesi: aumentare il tasso di controllo locale a 3 mesi dal 17% al 40%. Verrà attuato un piano Gehan in due fasi. L'ipotesi di efficacia terapeutica è π = 0,4 - Nella prima fase, 6 pazienti riceveranno un aumento della dose di radioterapia sulle lesioni ipossiche. Se non si osserva alcun controllo locale in questi 6 pazienti, lo studio verrà interrotto (potenza 0,95). In una seconda fase, il numero di pazienti da includere sarà determinato in base al numero di controlli locali nella fase 1, la precisione desiderata essendo impostata a ε = 0,10 (n=19 massimo).

Numero di soggetti richiesti Saranno inclusi 60 pazienti con assorbimento significativo dell'imaging FDG-PET dopo chemioterapia neo-adiuvante (75 pre-inclusione). Si prevede che solo la metà di questi 60 pazienti (30) sia definitivamente ammissibile con F-miso PET che identifica le aree ipossiche. Di questi 30 pazienti idonei, assumiamo che 5 non saranno valutabili, quindi un totale di 25 pazienti valutabili sarà valutabile.