Uno studio di fase II che confronta gemcitabina e pazopanib rispetto a gemcitabina e docetaxel per pazienti con sarcoma avanzato dei tessuti molli

• I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up. Le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad esempio, emocromo, studio di imaging) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo.
• Età ≥ 18 anni o età legale del consenso se maggiore di 18 anni.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di sarcoma dei tessuti molli. (Saranno esclusi i pazienti con liposarcoma, sarcoma osseo o GIST).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
• - I soggetti devono avere una malattia metastatica e/o localmente avanzata o localmente ricorrente che non sia suscettibile di resezione chirurgica curativa.
• Un minimo di 1 e un massimo di 3 regimi chemioterapici precedenti per malattia ricorrente/metastatica. I pazienti idonei per un'antraciclina devono aver ricevuto un precedente regime contenente antraciclina. I pazienti che rifiutano o non sono idonei al trattamento con antracicline possono essere considerati per questo protocollo come trattamento di prima linea.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1. o malattia cutanea suscettibile di misurazioni seriali dovrebbe essere presente. La malattia misurabile (una lesione "target") è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare). Ciascuna lesione deve essere ≥ 10 mm quando misurata mediante TC (spessore della sezione della scansione TC non superiore a 5 mm); Misurazione con calibro ≥ 10 mm mediante esame clinico (le lesioni che non possono essere misurate con precisione con i calibri devono essere registrate come non misurabili); e ≥ 20 mm alla radiografia del torace.
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Adeguata funzione del sistema degli organi

• Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è di:

  • Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne che hanno avuto:

    • Un'isterectomia
    • Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia)
    • Una legatura tubarica bilaterale
    • È post-menopausa

I soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per ≥ 1 anno ed avere un'età superiore a 45 anni, OPPURE, in casi dubbi, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL e un valore di estradiolo < 40 pg/mL (< 140 pmol/L).

I soggetti che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età OPPURE hanno avuto evidenza documentata di menopausa basata sulle concentrazioni di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della terapia ormonale sostitutiva.

-- Potenziale fertile, inclusa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetti di utilizzare un'adeguata contraccezione. I metodi contraccettivi accettabili, se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

• Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
• Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico
• Progestinico iniettabile
• Impianti di levonorgestrel
• Anello vaginale estrogenico
• Cerotti contraccettivi percutanei
• Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
• Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto
• Metodo a doppia barriera: preservativo e un cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta)

I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione

• Precedente terapia con pazopanib, gemcitabina o docetaxel.
• Qualsiasi preoccupazione per l'ipersensibilità a pazopanib, gemcitabina o docetaxel.
• Precedente malignità. Nota: sono ammissibili i soggetti che hanno avuto un altro tumore maligno e sono liberi da malattia da 3 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
• Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non hanno avuto necessità di steroidi o farmaci antiepilettici per 6 mesi prima della prima dose di farmaco in studio. Lo screening con studi di imaging del SNC (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC.

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale incluso, ma non limitato a:

  • Ulcera peptica attiva
  • Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento
  • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.

Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influire sull'assorbimento del prodotto sperimentale, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

• Sindrome da malassorbimento

• Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue e esperienza della sindrome da "dumping".

  • Presenza di infezione incontrollata.
  • Precedenti radiazioni mediastiniche
  • Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett.
  • Storia di una o più delle seguenti condizioni negli ultimi 6 mesi:
• Angioplastica cardiaca o stent
• Infarto miocardico
• Angina instabile
• Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
• Malattia vascolare periferica sintomatica

• Polmonite

  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA) (Appendice D).
  • Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg].

Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. La PA deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 1 ora; in ciascuna di queste occasioni, la media (di 3 letture) dei valori SBP/DBP da ciascuna valutazione BP deve essere < 150/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio.

-Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi.

Nota: sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti anticoagulanti terapeutici per almeno 6 settimane prima della registrazione e sono completamente anticoagulanti.

• - Precedente intervento chirurgico importante o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate gravi).
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.
• - Lesioni endobronchiali note e/o lesioni che infiltrano l'emottisi polmonare maggiore in eccesso di 2,5 ml (o mezzo cucchiaino) entro 8 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che possa interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Incapace o non disposto a interrompere l'uso dei farmaci proibiti elencati nella Sezione 5.2.3 per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio.

• Trattamento con una delle seguenti terapie sperimentali antitumorali o non oncologiche:

  • radioterapia, chirurgia o embolizzazione tumorale entro 14 giorni prima della registrazione.
  • chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale entro 14 giorni o 2,5 emivite di un farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della registrazione.
  • prodotti sperimentali non oncologici entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Qualsiasi tossicità in corso da precedente terapia antitumorale che è> Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità, ad eccezione dell'alopecia.