Caratterizzazione e farmacoterapia sequenziale della grave disregolazione dell'umore

Sfondo

L'aumento della frequenza del disturbo bipolare pediatrico diagnosticato è emerso come una delle maggiori controversie in psichiatria infantile e adolescenziale. A partire dai rapporti secondo cui il 20% dei bambini in età prepuberale con disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) soddisfaceva i criteri per la mania giovanile, è emersa l'opinione che i bambini bipolari fossero più irritabili che euforici e più cronici che episodici, rispetto all'adulto tipico. Allo stesso tempo, c'è stato un aumento da 4 a 6 volte delle dimissioni ospedaliere e un aumento di 40 volte delle visite ambulatoriali per disturbo bipolare pediatrico, sebbene molte di queste non abbiano soddisfatto i criteri formali del Manuale diagnostico e statistico (DSM). Sono state sollevate preoccupazioni sul fatto che qualsiasi bambino con comportamento impulsivo e volatile possa essere diagnosticato come bipolare.

Alcuni hanno tentato di definire confini sintomatici validi proponendo una differenziazione tra fenotipi bipolari pediatrici stretti e larghi. Il fenotipo ristretto è stato definito da rigidi criteri DSM per mania o ipomania, inclusi episodi discreti di grandiosità ed euforia. Al contrario, l'ampio fenotipo, indicato anche come grave disregolazione dell'umore (SMD), era definito da una malattia cronica non episodica priva di sintomi caratteristici di grandiosità ed euforia, ma caratterizzata da grave irritabilità e ipereccitazione. Il lavoro presso il National Institute of Mental Health (NIMH) ha dimostrato che i modelli di irritabilità adolescenziale sono stabili e distinti, con irritabilità episodica che porta a mania e fobia semplice e irritabilità cronica che porta a depressione diagnosticata e ADHD. Alla valutazione strutturata, i bambini con SMD erano altamente comorbidi per depressione maggiore (20%), ansia (64%), disturbo oppositivo provocatorio (83%) e ADHD (87%). Altri hanno anche riscontrato un aumento dei tassi di ADHD e ansia. Inoltre, i fenotipi ampi e stretti potrebbero essere differenziati in base alle misure elettroencefalografiche (EEG). I giovani SMD hanno deficit di riconoscimento delle emozioni facciali compromessi correlati a relazioni familiari disfunzionali e sono stati meno influenzati da distrattori emotivi durante i compiti di attenzione. Uno studio recente ha rivelato modelli di ipoattivazione dell'amigdala simili alla depressione, supportando ulteriormente i collegamenti tra irritabilità cronica e successivi episodi depressivi.

In risposta alla sovra-diagnosi percepita del disturbo bipolare del DSM pediatrico, al riconoscimento che il fenotipo bipolare "classico" dell'adulto si verifica nella giovinezza prepuberale e al crescente riconoscimento che la SMD è una sindrome comportamentale e/o biologica distinta, il DSM-5 Child Disorders Il gruppo di lavoro ha proposto una nuova categoria diagnostica chiamata disturbo da disregolazione dell'umore con disforia (TDD). I criteri per TDD erano in gran parte basati su SMD, tuttavia, il requisito per l'ipereccitazione è stato rimosso e sono state apportate modifiche minori all'età di insorgenza e ai criteri di esclusione. A differenza di SMD, TDD manca di qualsiasi base scientifica dimostrata o storia di ricerche precedenti. Pertanto, sembra prudente in questo momento continuare la ricerca sulla categoria SMD meglio consolidata con l'aspettativa che qualsiasi informazione derivata abbia pronta applicabilità man mano che il lavoro su TDD progredisce.

Un rapporto preliminare suggerisce che la SMD ha una prevalenza una tantum del 3,3% tra i soggetti di età compresa tra 9 e 19 anni. Recenti studi longitudinali indicano inoltre che i bambini con SMD hanno un aumento dei tassi di disturbi dell'umore e dell'ansia degli adulti, abuso di sostanze, tendenze suicide e un funzionamento generale più scarso. Data questa significativa morbilità, è essenziale che i ricercatori aumentino la comprensione dei bambini con irritabilità cronica e instabilità affettiva. L'aggressività impulsiva nell'infanzia è stata identificata come un problema di salute pubblica significativo che attraversa le categorie diagnostiche attualmente definite. Questi giovani dimostrano maggiori difficoltà con l'adattamento scolastico, le interazioni tra pari, i deficit cognitivi, la risoluzione dei problemi e l'abuso fisico - una traiettoria evolutiva predittiva di una significativa disfunzione adulta.

L'attuale pratica comunitaria enfatizza l'uso di agenti antipsicotici di seconda generazione per i bambini con aggressività impulsiva. Mentre il risperidone si è dimostrato efficace per l'irritabilità associata a disturbi pervasivi dello sviluppo [25,26] e gli antipsicotici di seconda generazione sono stati efficaci nel disturbo bipolare pediatrico, questi agenti sono associati a un significativo aumento di peso e ad altri effetti metabolici. L'uso di questi farmaci è associato a un ridotto utilizzo degli interventi psicosociali. Data la relazione di SMD con ADHD, ansia e depressione unipolare, sono certamente giustificate indagini su farmaci di altre classi con effetti mirati e migliori profili di effetti collaterali, come stabilizzatori dell'umore, antidepressivi e stimolanti. In effetti, il gruppo di lavoro DSM-5 ha specificamente richiesto studi clinici affermando che è "di fondamentale importanza" valutare se gli stimolanti e gli SSRI debbano essere trattamenti di prima linea nei giovani affetti da SMD. L'unico studio farmacologico pubblicato sui giovani SMD è uno studio in doppio cieco controllato con placebo sul litio condotto dal gruppo intramurale del NIMH, che non è riuscito a dimostrare gli effetti. Altre indagini informative includono piccoli studi positivi su metilfenidato rispetto a placebo per ADHD più disturbo oppositivo provocatorio e aggressività, stimolante in aperto seguito da adiuvante divalproex rispetto a placebo per ADHD e aggressività e aumento dello stimolante con risperidone in doppio cieco rispetto a placebo in ADHD con trattamento aggressione resistente. Questi studi sono notevolmente eterogenei nella progettazione e nella scelta delle misure di esito. Non sono stati segnalati chiari predittori di risposta.

La maggior parte delle ricerche SMD esistenti è stata condotta da un singolo gruppo intramurale al NIMH. È imperativo che le indagini sulla SMD siano estese ad altri gruppi di ricerca per garantire che i risultati si generalizzino ad ampi contesti clinici. Sono necessarie ulteriori ricerche per delineare la fenomenologia clinica che informerà i successivi sforzi di classificazione diagnostica. È inoltre necessario un ulteriore lavoro per stabilire le basi adeguate per la futura ricerca sugli interventi clinici. Ciò dovrebbe includere studi pilota di varie classi di farmaci che potrebbero rivelarsi utili nella gestione della SMD, nonché l'esame di varie misure di esito che potrebbero essere utili sia negli studi sui farmaci che sugli interventi psicosociali.

Panoramica

Lo studio includerà la fenotipizzazione completa di 65 pazienti che soddisfano i criteri per la SMD, inclusa la valutazione della psicopatologia comorbile, del disturbo del linguaggio, della neurocognizione e dell'EEG. I potenziali endofenotipi e i confini diagnostici saranno valutati in relazione al nostro ampio database esistente di bambini e adolescenti con disturbi internalizzanti ed esternalizzanti, nonché controlli non clinici. I partecipanti idonei con SMD procederanno a uno studio pilota di farmacoterapia sequenziale con una titolazione iniziale di 4 settimane di lisdexamfetamina (LDX) in aperto seguita da 8 settimane di terapia aggiuntiva con fluoxetina randomizzata o placebo. Le analisi statistiche affronteranno i confini diagnostici della SMD rispetto ad altri disturbi e metteranno in risalto le determinazioni iniziali della potenziale efficacia e tollerabilità dei trattamenti con stimolanti e SSRI per la SMD. Ci sarà un'ulteriore enfasi sulle stime delle dimensioni dell'effetto e sulla determinazione delle misure di esito ottimali in previsione di futuri studi su larga scala.

Visite e procedure di progetto

Dopo la visita al basale (settimana 0), i partecipanti idonei saranno sottoposti a titolazione graduale in aperto con una settimana ciascuno di LDX a basso, medio e alto dosaggio durante le settimane 1, 2 e 3 dello studio. Il medico dello studio può modificare la titolazione a causa di effetti collaterali emergenti seguendo gli standard della pratica di routine.

Alla fine della settimana 3 dello studio, il medico determinerà la dose di stimolante "ottimale" sulla base della revisione delle scale Conners Global Index completate da genitori e insegnanti e tutti i dati disponibili sugli eventi avversi e gli effetti collaterali, utilizzando procedure simili a quelle utilizzate in altri studi. I partecipanti rimarranno su questa dose ottimale di stimolante per il resto dello studio, a meno che gli effetti collaterali non richiedano un aggiustamento della dose verso il basso.

Alla settimana 4 dello studio, i partecipanti che non riescono a raggiungere il punteggio CGI-I-SMD <4 saranno randomizzati al trattamento aggiuntivo in doppio cieco con fluoxetina o placebo.

Durante la settimana 5, 6 e 7 si verificherà una dose forzata, graduale, verso l'alto di una settimana ciascuno di 5, 10 e 20 mg di fluoxetina/placebo. Il medico curante può modificare questo programma di titolazione in risposta a effetti collaterali emergenti seguendo gli standard della pratica di routine. I partecipanti rimarranno alle dosi della settima settimana di fluoxetina/placebo fino alla visita finale dello studio, a meno che gli effetti collaterali non richiedano una titolazione verso il basso.

Gli effetti collaterali, gli eventi avversi e la compliance ai farmaci saranno valutati ad ogni visita. Le principali valutazioni dei risultati avverranno al basale (settimana 0), alla fine della settimana 4 e alla fine della settimana 12.

Verranno presi accordi per trasferire i partecipanti all'assistenza clinica standard dopo la settimana 12.