Tripla terapia antitrombotica nell'uomo

Sfondo: La sindrome coronarica acuta (ACS) è una complicazione della malattia coronarica (CAD) ed è associata ad un aumento della mortalità. La duplice terapia antipiastrinica dell'acido acetilsalicilico (ASA) con antagonisti del recettore P2Y12 come il clopidogrel è una pietra miliare nel trattamento dei pazienti con CAD avanzata. A causa del ritardo dell'inizio dell'azione, della variabilità interindividuale o della resistenza al clopidogrel, sono stati sviluppati diversi inibitori dell'aggregazione piastrinica. Ticagrelor è un antagonista reversibile del recettore P2Y12 con efficacia superiore rispetto a clopidogrel nella prevenzione della morte cardiovascolare in questi pazienti.

La fibrillazione atriale (FA) è anche associata a eventi tromboembolici e mortalità sostanziale. Oltre agli antagonisti della vitamina K (VKA, fenprocumone) per la prevenzione dell'ictus nei pazienti con FA, l'inibitore diretto del fattore Xa rivaroxaban e l'inibitore diretto della trombina dabigatran hanno recentemente ricevuto l'approvazione per il trattamento profilattico dei pazienti con FA non valvolare.

Tuttavia, vi è una mancanza di dati sull'efficacia o sulla sicurezza per l'impatto combinato dei farmaci antitrombotici nei pazienti che necessitano di profilassi tromboembolica arteriosa e venosa a causa delle loro co-morbilità sottostanti.

Obiettivi dello studio: valutare l'effetto di ticagrelor + ASA in combinazione con dabigatran, rivaroxaban o fenprocumone allo stato stazionario sui marcatori di attivazione della coagulazione. Verranno inoltre studiati gli effetti sull'attivazione della coagulazione dopo una singola dose di dabigatran, rivaroxaban o ticagrelor e ad un INR terapeutico di fenprocumone.

Disegno dello studio: uno studio monocentrico, prospettico, randomizzato, controllato, in cieco con analisti in tre gruppi paralleli. I soggetti riceveranno ticagrelor + ASA in combinazione con dabigatran (trattamento A), rivaroxaban (trattamento B) o fenprocumone (trattamento C). Tutti gli IMP verranno somministrati alle dosi indicate per la prevenzione dell'ictus in AF o ACS. I marcatori della generazione di trombina e dell'attivazione piastrinica saranno studiati nel sangue venoso in cui la coagulazione è in stato di riposo e nel sangue sparso in cui il sistema di coagulazione è attivato nel microcircolo in vivo: frammento di protrombina 1+2 (F1+2), antitrombina- trombina (TAT), β-tromboglobulina (β-TG), D-Dimero, trombossano B2 (TxB2), ligando CD40 (CD40L), p-Selectina. Inoltre, il potenziale endogeno di trombina (ETP), l'inibizione dell'attività del fattore Xa, il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di protrombina (PT), Biophen® e Hemoclot® saranno valutati nel sangue venoso.

Popolazione dello studio: un totale di 60 volontari maschi sani, non fumatori e senza droghe saranno arruolati in questo studio e randomizzati in uno dei tre gruppi bilanciati (trattamento A, B e C; n = 20 per gruppo).

Principali variabili di esito: β-TG, F1+2 e TAT nel sangue versato

Ulteriori variabili di risultato:

• D-Dimero, TxB2, CD40L e p-Selectina nel sangue versato
• β-TG, F1+2, TAT, D-Dimero, TxB2, CD40L, p-Selectina, ETP, aPTT, PT, inibizione del fattore Xa, Biophen® e Hemoclot® nel sangue venoso

Valutazione del rischio/beneficio: la perdita ematica totale sarà, a seconda dell'assegnazione del trattamento, compresa tra 330 ml e 510 ml durante l'intero periodo di studio di 4-5 settimane. Questa quantità di sangue venoso è considerata accettabile in questa popolazione sana. Le procedure di prelievo del sangue possono causare dolore lieve e transitorio. Un ematoma minore può verificarsi nel sito di inserimento dell'ago. Le incisioni del tempo di sanguinamento possono lasciare piccole cicatrici persistenti. La somministrazione dei farmaci in studio, in particolare come tripla combinazione per 5 giorni, provoca ipocoagulabilità transitoria e può causare sanguinamento manifesto o occulto. Il rischio è considerato basso nei soggetti sani oggetto di studio. Durante la partecipazione allo studio verranno eseguiti il ​​monitoraggio continuo dei parametri di sicurezza (emoglobina, ematocrito, conta piastrinica, coagulazione) e la sorveglianza dello stato generale. I soggetti saranno istruiti a evitare un intenso esercizio fisico e la manipolazione di macchinari pericolosi durante la partecipazione allo studio. ASA, dabigatran e rivaroxaban possono causare disturbi gastrointestinali. Altri effetti collaterali sono rari.

La combinazione di questi nuovi anticoagulanti (dabigatran, rivaroxaban, ticagrelor) non è stata finora studiata. La conduzione di questo studio in una popolazione sana limita il potenziale rischio di sanguinamento riportato da interazioni farmacologiche e compromissione della funzionalità epatica o renale, che possono influenzare la farmacocinetica e la dinamica dei prodotti sperimentali.

Questo studio può fornire informazioni sull'attivazione del sistema emostatico in vivo durante il triplo trattamento con farmaci antitrombotici, indicato per i pazienti con FA e SCA. I risultati di questo studio possono fornire una guida al dosaggio per la riduzione del rischio di pazienti con SCA e FA.