Effetti della stimolazione magnetica transcranica ripetitiva nel trattamento del dolore agli arti fantasma nelle vittime di mine antiuomo: ANTARES (ANTARES)

Contesto Nel 2007 la Colombia è stata uno dei cinque paesi al mondo con il maggior numero di vittime di mine antiuomo [1]. Si tratta di piccoli ordigni progettati per ferire o uccidere persone e animali esplodendo quando su di essi viene esercitata una pressione minima (circa 6 Force-Kg) [2]. Tra il 1999 e il 2008 sono stati segnalati 6696 incidenti con questi manufatti in Colombia, in parte a causa dell'intensificarsi del conflitto della guerra civile in questo periodo di tempo, tuttavia, si stima che il numero di soggetti interessati potrebbe essere più alto a causa della sottostima [1]. Questo problema ha avuto un enorme impatto sulla salute pubblica in Colombia, aggravato dal fatto che le vittime, spesso bambini o giovani adulti, soffrono frequentemente di gradi significativi di disabilità fisiche e psicologiche, portando ad un aumento del numero di anni di vita in buona salute (DALY) perso nella nostra popolazione, insieme a importanti impatti economici secondari [1-5]. Anderson et al [3] hanno stimato che la qualità della vita ne risente nel 25-87% delle famiglie con un parente vittima di una mina antiuomo.

Tra le molteplici disabilità fisiche e psicologiche e le sequele derivate dalle mine terrestri [6-8], una delle conseguenze più importanti è il dolore neuropatico cronico secondario all'amputazione. Ketz ha condotto uno studio retrospettivo su 30 soldati feriti in combattimento, trovando una prevalenza del 77% di Phantom Limb Pain (PLP) dopo l'amputazione traumatica [9]. I fattori associati allo sviluppo del dolore neuropatico in questi pazienti includono fenomeni centrali e periferici [10-12]. Il danno diretto al tessuto interessato produce infiammazione, e in alcuni casi infezione che induce il rilascio di diverse molecole, come l'idrogeno, il potassio e l'acido arachidonico, che a loro volta attivano e sensibilizzano i recettori del dolore, portando a risposte esagerate a qualsiasi minimo dolore stimoli [11]. Un altro meccanismo proposto per lo sviluppo del PLP è il fatto che i tessuti nervosi periferici danneggiati crescono nei cosiddetti "neuromi" [13, 14]. Questi hanno dimostrato di esprimere una maggiore densità di canali del sodio nelle loro membrane cellulari, aumentando l'attività dei nocicettori periferici [15]. Questa maggiore attività porta a cambiamenti nella struttura sinaptica dei neuroni situati nel corno dorsale del midollo spinale, aumentandone l'eccitabilità e riducendo la frequenza e l'intensità dei loro processi inibitori [11, 16]. Oltre ai cambiamenti spinali e periferici, sono state riscontrate anche alterazioni encefaliche [17-24]. Melzack ha introdotto la teoria della neuromatrice, che ha suggerito che il dolore è un'esperienza multidimensionale, che coinvolge una grande rete neurale che consente l'integrazione e l'elaborazione simultanea di informazioni da più recettori periferici con le informazioni elaborate in modo permanente in questi circuiti neurali, sottolineando l'importanza delle strutture centrali in tutti gli aspetti del dolore [25]. Inoltre, Merzenich et al [26] hanno condotto uno studio su scimmie adulte, scoprendo che dopo l'amputazione di un arto, la corteccia somatosensoriale primaria sembra riorganizzarsi nelle aree corticali che rappresentano l'arto amputato.

L'elevata prevalenza di PLP dopo l'amputazione ha portato a grandi sforzi per ridurre il dolore nei pazienti affetti. Tuttavia, i risultati ottenuti utilizzando trattamenti medici convenzionali, inclusi oppiacei, antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) e chirurgia, sono scarsi, con un tasso di efficacia generale di circa il 30%, non statisticamente migliore rispetto al placebo [20, 27-33 ]. Recentemente, è stato proposto che la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) possa essere un'alternativa efficace nel trattamento del dolore neuropatico [34].

La rTMS è una tecnica di stimolazione non invasiva del cervello umano che genera un piccolo campo magnetico ad alta intensità attraverso una breve corrente elettrica generata da una bobina magnetica posta sopra la testa dell'individuo [35, 36]. Le correnti elettriche indotte nella corteccia cerebrale corrono in un piano parallelo al piano della stimolazione, in modo tale che questa stimolazione colpisca principalmente quegli elementi cerebrali della corteccia cerebrale che attivano le cellule piramidali per via transinaptica (37). L'uso di rTMS ad alta frequenza (> 1Hz) aumenta il flusso sanguigno nell'area stimolata, inducendo un aumento dell'attività cerebrale. D'altra parte, la stimolazione a bassa frequenza (<1 Hz) riduce l'attività cerebrale [38, 39]. Oltre ai cambiamenti vascolari, la rTMS può indurre modifiche in diversi assi ormonali e persino nella produzione di neurotrasmettitori, come dopamina serotonina, arginina, NMDA, taurina e aspartato [40-43]. Inoltre è stato scoperto che rTMS può regolare l'espressione di alcuni geni tra cui c-fos e c-jun, che sono componenti strutturali vitali della proteina attivatore 1, uno speciale fattore di trascrizione che aiuta a regolare i processi cellulari tra cui differenziazione, proliferazione e apoptosi. La rTMS aiuta anche a modulare alcune vie biosintetiche dei peptidi, come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e la proteina acida fibrillare gliale (GFAP), molecole importanti per i processi di plasticità neuronale [42-44]. Utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI), Li et al [45], hanno osservato che la stimolazione con 1Hz rTMS sulla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra ha indotto un aumento immediato del flusso sanguigno locale, seguito dalla perfusione della corteccia prefrontale media bilaterale, orbitale destra corteccia frontale, ippocampo sinistro, nucleo mediodorsale del talamo, putamen bilaterale, pulvinar e insula. Queste precedenti osservazioni suggeriscono che oltre a produrre cambiamenti locali nella corteccia cerebrale stimolata, rTMS potrebbe anche influenzare l'attività di altre regioni corticali e subcorticali attraverso diversi circuiti e connessioni cerebrali [46, 47].

Gli effetti collaterali riportati della rTMS sono eventi minori, principalmente correlati a cefalea, alterazioni della soglia di stimolazione dell'udito, tinnito, eritema locale, episodi sincopali e in alcuni casi disturbi cognitivi lievi e transitori correlati all'area stimolata [48-51]. La complicanza più importante descritta è stata la possibile induzione di convulsioni (<0,1%); tuttavia queste crisi non sono state associate a sequele o allo sviluppo di epilessia [52-54]. Esistono alcune controindicazioni mediche e non mediche al suo utilizzo, come la presenza di metallo endocranico, pacemaker cardiaco o udito, nonché aritmie cardiache, ipertensione endocranica, uso di farmaci che abbassano la soglia convulsiva e personale o familiare storia di epilessia [55].

La rTMS è stata utilizzata per la prima volta su piccoli gruppi di pazienti affetti da dolore neuropatico cronico secondario a nevralgia del trigemino o lesione del plesso brachiale [56-58]. Lefaucheur et al [56] hanno condotto uno studio su 18 pazienti con un'età media di 54 anni, che presentavano dolore neuropatico cronico di una mano, resistente al trattamento farmacologico. I pazienti sono stati randomizzati per tre sessioni di 20 minuti di rTMS, una con stimolazione magnetica a bassa frequenza (0,5 Hz), l'altra con alta frequenza (10 Hz) e l'altra con sham coil per valutare l'effetto placebo. Il livello di dolore prima e dopo ogni sessione è stato valutato utilizzando la Visual Analog Scale (VAS). In questo studio è stato determinato che i pazienti sottoposti a rTMS a 10 Hz hanno percepito una riduzione del dolore più significativa rispetto ai soggetti che hanno ricevuto una stimolazione con rTMS a 0,5 Hz oa quelli che hanno ricevuto solo il trattamento con placebo. Successivamente, Lefaucheur et al [57] hanno replicato questi risultati in un gruppo di 60 pazienti con dolore neuropatico secondario a infarto talamico, lesione del plesso brachiale o lesione del nervo trigemino, sottoposti a due sessioni di rTMS ad alta frequenza separate da tre settimane, concludendo che il 65% dei pazienti ha riportato un certo miglioramento dei sintomi. Lo stesso autore ha condotto uno studio che ha incluso 36 pazienti con dolore neuropatico secondario a lesioni del plesso brachiale o del nervo trigemino. Tutti hanno ricevuto rTMS ad alta frequenza. Il primo durante due sessioni e quest'ultimo ha ricevuto tre sessioni. Come negli studi precedenti il ​​livello di dolore è stato valutato, prima di ogni sessione e una settimana dopo, utilizzando la VAS. La migliore risposta al dolore è stata ottenuta tra il secondo e il quarto giorno dopo il trattamento iniziale e questo miglioramento è stato mantenuto per un periodo di sette giorni [59].

Obiettivi

Obiettivo generale Valutare l'efficacia della rTMS per il trattamento del dolore da arto fantasma nelle vittime di mine antiuomo.

Obiettivi specifici

1. Determinare l'intensità e la durata degli effetti analgesici della rTMS in pazienti vittime di mine terrestri con PLP.
2. Identificare le caratteristiche delle vittime di mine terrestri con PLP associate a una maggiore risposta a rTMS.
3. Identificare gli eventi avversi associati all'applicazione di rTMS nelle vittime di mine antiuomo con PLP.

Disegno dello studio Studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo.

Dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata secondo la formula dell'arcocoseno considerando una potenza dell'80% e un errore di tipo I di 0,05, assegnando un tasso di successo del 20% nel gruppo di controllo e del 60% nel gruppo attivo. Dopo aggiustamento per un tasso di perdita del 5%, il numero totale di pazienti da reclutare era 54 (27 pazienti per gruppo).

Popolazione La popolazione sarà composta da pazienti vittime di mine antiuomo, a cui è stato amputato un arto inferiore e che presentano i classici sintomi del PLP. I pazienti saranno reclutati dal servizio di riabilitazione fisica presso l'Hospital Universitario de Santander (HUS), Bucaramanga, Colombia e organizzazioni non governative (ONG) locali. Coloro che acconsentono a partecipare, soddisfano i criteri di screening e non presentano alcun criterio di esclusione saranno inclusi nello studio.

Criterio di inclusione

1. Uomini e donne dai 18 anni in su.
2. Amputazione a qualsiasi livello di un arto inferiore da parte di mine antiuomo.
3. Sintomi compatibili con PLP, definiti come sensazione dolorosa, sensazione di tiro, pugnalata, foratura, schiacciamento, pulsazione e bruciore o parestesia o qualsiasi altra sensazione di dolore in un arto che non esiste più.

Criteri di esclusione

1. Diagnosi di sindrome dolorosa regionale complessa.
2. Qualsiasi patologia che a giudizio del ricercatore possa alterare il decorso del PLP (neoplasie, disordini immunologici, ecc.)
3. Precedente diagnosi di cancro.
4. Insufficienza renale che richiede trattamento dialitico.
5. Gravidanza
6. Storia dell'epilessia.
7. Aritmia cardiaca.
8. Protesi metalliche nel cranio.
9. Storia di grave trauma cranico.
10. Uso di antidepressivi triciclici (amitriptilina, imipramina, clomipramina).
11. Uso di farmaci antipsicotici (clorpromazina, levomepromazina, aloperidolo, clozapina, olanzapina, ecc.).
12. Pazienti con disabilità mentali o neurologicamente ritenuti non idonei ad approvare la loro partecipazione allo studio.

Sviluppo dello studio

Fase logistica

Questa fase comprenderà le seguenti attività:

1. Acquisizione dei materiali necessari allo sviluppo del progetto.
2. Elaborazione di volantini, materiale promozionale ed educativo, manuale delle procedure e Case Report Format (CRF).

4. Formazione del personale che parteciperà allo studio 5. Randomizzazione del trattamento La randomizzazione del trattamento sarà eseguita da un epidemiologo della Fundación Cardiovascular de Colombia (FCV). Sarà fatto in blocchi, al fine di evitare lunghe sequenze di pazienti assegnati allo stesso gruppo e ridurre alcuni dei bias inerenti al semplice processo di randomizzazione.

Fase di reclutamento I pazienti parteciperanno alla visita di screening presso l'FCV o presso gli studi dei medici coinvolti nello studio.

Visita di screening Durante questa visita un check-up medico completo, basato su tecniche universalmente accettate, valuterà la compromissione neuropatica, i farmaci e le altre terapie utilizzate per il trattamento del PLP. I criteri di inclusione/esclusione saranno applicati da un neurologo e i candidati selezionati saranno informati sullo studio. Verrà chiesto ai pazienti di evitare il consumo di nuovi farmaci analgesici durante lo sviluppo dello studio. Se un paziente richiede l'introduzione di un nuovo trattamento analgesico per l'aumento del dolore o del concetto del medico, questo verrà registrato e preso in considerazione nell'analisi dei dati.

Visite iniziali e di follow-up I pazienti selezionati saranno programmati per la visita iniziale. In questa visita, un medico raccoglierà informazioni sulla storia medica del paziente, sul livello di istruzione, sullo stato socioeconomico e sulle condizioni generali. Inoltre, un fisioterapista eseguirà una valutazione di base del dolore neuropatico utilizzando un VAS. Ogni paziente sarà randomizzato per ricevere rTMS, utilizzando uno stimolatore di impulsi bifasico (Magstim Company Ltd, Whitland, Regno Unito), in serie di 20 treni di 6 s di durata (54 s intertrain interval) a una frequenza di stimolazione di 10 Hz (1200 impulsi) ad un'intensità del 90% della soglia motoria a riposo utilizzando una bobina "attiva" o una bobina "fittizia". Le sessioni saranno somministrate cinque giorni alla settimana per due settimane consecutive. La stimolazione sarà diretta alla corteccia motoria primaria controlaterale all'arto amputato.

I valutatori clinici e i responsabili dell'applicazione delle scale di valutazione del dolore saranno ciechi rispetto al gruppo assegnato. La rTMS sarà eseguita da un membro non cieco del gruppo di ricerca. I pazienti inclusi nello studio non devono avere una conoscenza preliminare dei dettagli tecnici della rTMS.

La risposta sarà valutata misurando l'intensità del dolore al basale e dopo ogni sessione utilizzando un VAS. Queste misurazioni saranno ripetute 2 settimane dopo la fine dello schema di trattamento, al fine di determinare la durata dell'effetto analgesico di rTMS.

Fase di depurazione del database Ogni paziente verrà identificato mediante un codice interno. Il coordinatore dello studio vigilerà sulla corretta raccolta dei dati, tenendo conto che le informazioni contenute nei moduli sono complete e accurate. Inoltre, manterrà un registro delle visite effettuate durante lo studio e verificherà che la raccolta dei dati venga eseguita in modo tempestivo.

Dopo aver completato l'inserimento di tutti i dati nel CRF, i risultati saranno verificati e gli errori rilevati valutati e corretti. Le informazioni verranno inserite in due diversi database da due persone diverse e le registrazioni verranno confrontate per rilevare eventuali discrepanze. Gli errori saranno corretti secondo il CRF e le correzioni registrate.

Analisi statistica Per l'analisi statistica verrà utilizzato Stata 11.0 (StataCorp, College Station, TX, USA). L'analisi descrittiva sarà composta da mediane e proporzioni secondo la natura delle variabili, con i rispettivi intervalli di confidenza al 95%. Come misura della dispersione verrà calcolata la deviazione standard. La distribuzione delle variabili sarà studiata mediante il test di Shapiro-Wilk e l'omoschedasticità delle varianze con il test di Levene. Per rilevare eventuali differenze tra i gruppi, verrà eseguito un test T o un test di Mann Whitney in base alla distribuzione delle variabili. Le variabili categoriali saranno confrontate utilizzando il test del chi quadrato o il test esatto di Fisher. Se necessario, verrà eseguita una regressione logistica multipla o un'analisi di covarianza.

Endpoint

Al termine del trattamento verranno valutati i seguenti endpoint:

1. Percentuale di riduzione dell'intensità del dolore neuropatico.
2. Presenza di eventi avversi correlati alla somministrazione di rTMS.

Rapporto finale I risultati dello studio saranno valutati e discussi e un rapporto finale presentato al Dipartimento Amministrativo Colombiano di Scienza, Tecnologia e Innovazione (COLCIENCIAS), ente che sponsorizza il progetto. I risultati saranno inviati per la pubblicazione e presentati in convegni scientifici.

Aspetti etici Questo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e la legislazione colombiana, seguendo la risoluzione del Ministero della Salute n. 8430/93. Prima dell'ammissione dei pazienti nello studio, verranno spiegati gli obiettivi e la metodologia e ottenuto un consenso informato scritto. Il presente studio è stato approvato dal Comitato etico della ricerca dell'FCV (legge n. 197/giugno 19/2009). Il diritto alla riservatezza dei pazienti sarà mantenuto in tutte le fasi dello studio.

Valutazione e gestione degli eventi avversi

Durante le visite verrà chiesto ai pazienti la presenza di eventuali eventi avversi. Questi saranno classificati dal medico come eventi avversi gravi o non gravi. Un evento avverso grave deve soddisfare uno o più dei seguenti criteri:

1. Morte
2. In pericolo di vita
3. Ricovero in ospedale o prolungamento di una degenza ospedaliera in corso
4. Disabilità persistente o significativa

La presenza di un evento avverso grave che rappresenta un pericolo per il paziente e/o richiede un intervento medico o chirurgico immediato costringerà all'interruzione del trattamento e all'inizio della gestione medica pertinente. Il personale di ricerca notificherà al Comitato per gli eventi avversi (AEC) dell'FCV qualsiasi evento avverso grave entro 24 ore dalla sua documentazione.

Un evento avverso non grave sarà classificato come segue:

1. Lieve: il paziente è consapevole dei propri sintomi, ma questi sono tollerabili. Non è richiesto un intervento medico o un trattamento specifico.
2. Moderato: il paziente presenta disturbi che interferiscono con la sua attività quotidiana. È necessario un intervento medico o un trattamento specifico.
3. Grave: il paziente non è in grado di lavorare o svolgere le proprie attività quotidiane. È necessario un intervento medico o un trattamento specifico.

La possibile relazione tra gli eventi avversi e il farmaco testato sarà classificata dal personale di ricerca sulla base del proprio giudizio clinico e delle seguenti definizioni:

1. Sicuramente correlato: l'evento può essere completamente spiegato dalla somministrazione del farmaco testato.
2. Probabilmente correlato: è molto probabile che l'evento sia spiegato dalla somministrazione del farmaco testato, piuttosto che da altri farmaci o dalle condizioni del paziente.
3. Possibilmente correlato: l'evento può essere spiegato dalla somministrazione del farmaco testato o di altri farmaci, nonché dalle condizioni del paziente.
4. Non correlato: è molto probabile che l'evento sia spiegato dalle condizioni del paziente o dall'uso di altri farmaci, piuttosto che da quello testato.

Tutti gli eventi saranno segnalati all'AEC. Sebbene il progetto sia stato progettato per ridurre al minimo i rischi intrinseci, qualsiasi evento avverso correlato alle procedure dello studio sarà attentamente valutato dall'AEC e i costi generati dal suo trattamento saranno coperti dall'amministrazione dello studio.

Ringraziamenti Questo studio è supportato da una sovvenzione del Dipartimento Amministrativo Colombiano di Scienza, Tecnologia e Innovazione (COLCIENCIAS) (Progetto N. 656649326169).

Interessi in competizione Gli autori dichiarano di non avere interessi in competizione.