Valutazione di TIVA a ciclo chiuso propofol, sufentanil e ketamina guidata da BIS Monitor

Gli sforzi recenti si sono concentrati sullo sviluppo di nuovi sistemi software in grado di titolare direttamente l'anestesia basata sull'attività del cervello (EEG) come meccanismo di feedback. L'attività cerebrale viene utilizzata per misurare l'effetto dei farmaci anestetici ("profondità" anestetica), che può variare da persona a persona nonostante venga somministrata la stessa quantità di farmaco. Esiste la possibilità che i nuovi sistemi migliorino notevolmente il controllo dell'anestesia utilizzando metodi in grado di adattarsi all'input costante dell'attività cerebrale. Lo scopo di questo studio è confrontare un anestetico endovenoso a ciclo chiuso (TIVA) utilizzando BIS (Bispectral Index) come un ciclo di feedback e un controller basato sull'apprendimento di rinforzo per titolare la dose e TIVA che è controllato manualmente o un agente anestetico volatile standard titolato dall'anestesista.

Il propofol è il farmaco ipnotico-anestetico IV più frequentemente applicato durante l'anestesia. Nella somministrazione controllata di propofol "open-loop" durante l'anestesia, le linee guida per il dosaggio iniziale si basano sul soggetto tipico, senza tener conto della grande variabilità interindividuale. Per gestire questa variabilità, la maggior parte dei medici inizierà somministrando una dose standard, osserverà l'effetto terapeutico e adatterà il regime posologico. Sebbene la somministrazione di farmaci "a ciclo aperto" sia clinicamente "standard di cura", l'efficienza di questo processo decisionale dipende fortemente dall'esperienza del medico, richiede molto tempo e potrebbe portare a una terapia non ottimale.

Lo studio utilizzerà pazienti con colecistite acuta in attesa di intervento chirurgico di colecistectomia laparoscopica ei criteri di inclusione/esclusione sono descritti nelle sezioni appropriate. I potenziali soggetti saranno identificati prima del loro intervento chirurgico in base al rispetto dei criteri di inclusione/esclusione. Il soggetto verrà avvicinato nell'unità di degenza o nell'area di attesa preoperatoria, un'area privata dove è possibile tirare le tende per mantenere la privacy. Questo è un luogo in cui i pazienti vengono regolarmente esaminati e acconsentiti prima dell'intervento chirurgico. Il soggetto sarà informato che la partecipazione o la mancata partecipazione allo studio non influenza in alcun modo il loro trattamento. Il soggetto sarà informato che se dà il consenso per la partecipazione allo studio che può ritirare il consenso in qualsiasi momento prima dell'esecuzione dello studio. Tale revoca del consenso può essere data allo sperimentatore in forma orale o scritta.

Lo sperimentatore spiegherà verbalmente lo studio al potenziale soggetto, fornendo tutte le informazioni pertinenti (scopo, procedure, rischi, benefici, alternative alla partecipazione, ecc.) e concederà al potenziale soggetto ampia opportunità di porre domande. Dopo questa spiegazione verbale, al potenziale soggetto verrà fornito un modulo di consenso scritto e gli verrà concessa almeno un'ora per valutare se partecipare o meno alla ricerca. Dopo aver concesso al potenziale soggetto il tempo di leggere il modulo di consenso, uno Sperimentatore elencato nel modulo di consenso incontrerà il potenziale soggetto e risponderà a eventuali ulteriori domande che potrebbe avere.

Il soggetto sarà stato pre-randomizzato in un braccio dello studio (Randomizzazione a blocchi permutati tramite numeri generati dal computer) e non verrà informato su quale braccio dello studio. I tre bracci dello studio sono RL-TIVA (sperimentale), TIVA manuale e INH-Sevo.

Premedicazione e induzione: premedicazione con fino a 0,05 mg/kg di midazolam EV

Prima dell'arrivo in sala operatoria, verrà inserita una linea endovenosa periferica in una grande vena dell'avambraccio in tutti i pazienti e verranno infusi 500 ml di soluzione salina. Questo è necessario per somministrare farmaci e fluidi durante l'anestesia e viene eseguito di routine in tutti i pazienti. All'arrivo in sala operatoria, i segni vitali (frequenza cardiaca, pressione sanguigna non invasiva, saturazione di ossigeno nel sangue e CO2 end-tidal) saranno misurati in tutti i pazienti (standard di cura durante l'anestesia). Il gruppo RL-TIVA avrà anche un elettrodo BIS unilaterale non traumatico disponibile in commercio applicato sulla fronte del paziente. Questo sensore EEG sarà collegato al monitor BIS (Covidien, Mansfield, MA, USA) per calcolare il BIS.

Tutti i pazienti saranno sottoposti a un'induzione IV standard utilizzando:

1 mg/kg di lidocaina all'1% fino a un massimo di 100 mg 100 mcg di fentanil 2 mg/kg di propofol fino a un massimo di 200 mg 0,6 mg/kg di rocuronio

I pazienti verranno assegnati in modo casuale all'anestesia standard a base volatile o alla somministrazione di anestesia endovenosa guidata da BIS. Il protocollo per ciascuno dei bracci dello studio è il seguente:

-RL-TIVA: la somministrazione di propofol, ketamina e sufentanil (PKS) verrà effettuata tramite un rubinetto a tre vie collegato direttamente al catetere IV per ridurre al minimo il volume dello spazio morto. La soluzione PKS conterrà un totale di 50 ml. Propofol 10 mg/ml, Ketamina 1 mg/ml (verrà omesso nelle preparazioni successive dopo i primi 50 ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Il farmaco verrà somministrato utilizzando una pompa a siringa Harvard 33 (la pompa a siringa Harvard 33 è stata utilizzata in studi sull'uomo in uno studio precedente a Stanford che è in attesa di pubblicazione). Questa pompa sarà collegata tramite un'interfaccia RS 232 al computer dello studio che esegue il software di controllo RL (reinforcement learning). Questa piattaforma software raccoglie segni vitali e valori BIS in tempo reale e guida le pompe di infusione controllate dal target e i controller a circuito chiuso.

I segni vitali di base, compreso il BIS, verranno registrati per 2 minuti. Durante l'induzione fino a 5 minuti dopo l'intubazione, la NIBP verrà misurata ogni minuto. Successivamente, la NIBP verrà misurata almeno ogni 3 minuti fino alla fine del caso. L'inizio delle misure di base sarà considerato come il momento di "INIZIO CASO".

La somministrazione di anestetico IV inizierà a utilizzare il sistema a circuito chiuso impostando il target BIS a 45.

Ove richiesto, ne conseguirà l'ottimizzazione del posizionamento, della disinfezione e del drappeggio dei pazienti. Quando sarà pronto, inizierà l'intervento chirurgico.

Durante l'intervento chirurgico, l'anestesia sarà mantenuta da propofol-ketamina-sufentanil tramite circuito chiuso a un target BIS di 45.

• TIVA manuale: gli anestetici IV titolati manualmente vengono routinariamente eseguiti in sala operatoria come alternativa agli anestetici per inalazione. La somministrazione di propofol, ketamina e sufentanil (PKS) verrà effettuata tramite un rubinetto a tre vie collegato direttamente al catetere IV per ridurre al minimo il volume dello spazio morto. La soluzione PKS conterrà un totale di 50 ml. Propofol 10 mg/ml, Ketamina 1 mg/ml (verrà omesso nelle preparazioni successive dopo i primi 50 ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Il farmaco verrà somministrato utilizzando una pompa per infusione Alaris titolata dall'anestesista in base alla pressione sanguigna e alla frequenza cardiaca come avviene tradizionalmente ed è standard di cura con anestetici per via endovenosa.
• INH-Sevo: dopo che il paziente è stato intubato, il sevoflurano verrà avviato e titolato tra 0,8 e 1,5 MAC dall'anestesista. Al termine dell'intervento chirurgico, come definito dal posizionamento della medicazione chirurgica, l'anestetico volatile verrà interrotto.

Il protocollo di risveglio sarà lo stesso per tutti e tre i bracci. La normocapnia verrà mantenuta durante il recupero mediante ventilazione meccanica fino alla ripresa della respirazione spontanea. Durante il recupero non è consentita alcuna diminuzione della ventilazione minuto. Verrà registrato il momento del ritorno della respirazione spontanea. Una volta ripristinata la respirazione spontanea, ai pazienti verrà chiesto con il loro nome di aprire la bocca. Verrà registrata una risposta positiva e la trachea verrà estubata. Successivamente, i pazienti saranno trasferiti al PACU. Saranno valutati i parametri elencati nell'apposita sezione.

Raccolta dati: i dati del soggetto saranno conservati in 3 posizioni specifiche. Una copia cartacea verrà conservata in una cartella che conterrà i criteri di ammissibilità, il modulo di consenso e il documento di origine. Questo verrà archiviato in uno schedario chiuso a chiave con accesso limitato al PI e ai co-investigatori. I dati elettronici verranno archiviati su un'unità flash crittografata conservata nell'archivio chiuso a chiave e verrà eseguito il backup su una cartella di rete crittografata sicura a cui solo il PI e i co-investigatori avranno l'autorizzazione ad accedere.

Analisi statistica: è stata eseguita un'analisi di potenza dei dati di studio su volontari umani di Stanford riportati in precedenza per stimare le dimensioni del campione appropriate. Per stimare le condizioni del "caso peggiore", è stato selezionato il parametro misurato che dimostrava la massima variazione, MDPE. Supponendo il confronto con un test t a due campioni, a due code e un valore p di 0,05, una dimensione del campione a gruppo singolo di 25 ha prodotto valori di potenza statistica di ~ 1,0. Date queste dimensioni, possiamo rilevare una differenza del 10% nell'MDPE con deviazioni standard fino a 7 e mantenere comunque valori di potenza > 0,85; pertanto, abbiamo selezionato n=25 per ciascuno dei tre gruppi di studio, ottenendo una dimensione totale del campione di 75. Riconosciamo che questa dimensione del campione potrebbe rivelarsi eccessiva; tuttavia, lo studio intraoperatorio è noto per essere impegnativo. Ad esempio, non ci si dovrebbe aspettare che tutte le variabili misurate dimostrino distribuzioni normali (un presupposto critico nell'analisi di potenza di cui sopra) e prevediamo il verificarsi limitato di influenze confondenti, come deviazioni dal protocollo e interruzioni nella raccolta dei dati. Dati i capricci dello studio intraoperatorio, la dimensione del campione scelta di 75 pazienti sembra ragionevole.

Statistiche descrittive Dati categorici: sesso, età, peso, altezza, tempi di induzione, tempi per un controllo accurato (tempo per raggiungere il target, superamento del BIS), % di tempo per un controllo accurato e stabilità emodinamica, tempi di recupero, nausea, vomito, sedazione punteggio, punteggio del dolore e concentrazioni di farmaci. Dati sulle prestazioni del controllo a circuito chiuso (vedi sotto).

Verranno utilizzate variabili continue: BIS, frequenza cardiaca, pressione sanguigna, saturazione, analisi univariata EtCO2, test t di Student o test U di Mann-Whitney per confrontare dati numerici e parametri di prestazione.

Il chi quadrato sarà utilizzato per analizzare i dati qualitativi. RMANOVA sarà utilizzato per analizzare i dati continui.

Sicurezza: un anestesista o residente sarà presente per l'intera durata dell'anestesia come standard di cura. Se in qualsiasi momento si verifica un guasto hardware o software, l'infusione può essere interrotta e l'anestetico volatile convenzionale può essere rapidamente istituito. LIMITI DEL CLOSED-LOOP (sicurezza): Nel software di controllo ad anello chiuso sono stati installati i limiti di sicurezza.

Procedura per l'analisi e l'interpretazione dei dati sulla sicurezza: l'entità di monitoraggio sarà Benjamin Wallisch, MD. Supervisionerà la sicurezza del partecipante alla ricerca, monitorerà i problemi imprevisti che comportano rischi per i partecipanti o altri e assicurerà che tali eventi siano segnalati all'IRB. Verranno monitorati l'integrità e la gestione appropriata (riservatezza) dei seguenti dati: dati demografici e morfometrici, segni vitali, valori dell'indice bispettrale (BIS), velocità di flusso della pompa di infusione e registrazione dell'occorrenza e della gravità degli effetti collaterali del farmaco. Il monitoraggio avverrà dopo l'arruolamento di ogni paziente dello studio. In caso di eventi avversi imprevisti. Verrà fatto tutto il possibile per identificare la fonte che ha causato l'evento. L'identificazione della fonte può imporre l'interruzione temporanea dello studio così come gli aggiustamenti del protocollo (ad es. riduzione delle dosi del farmaco). Gli eventi avversi gravi verranno segnalati da Benjamin Wallisch, MD entro 2 giorni lavorativi. Gli eventi avversi gravi saranno portati all'attenzione dell'IRB entro 24 ore.

Le deviazioni dal protocollo dello studio o gli eventi avversi saranno affrontati dal protocollo IRB. Verrà conservato un registro degli eventi avversi e della deviazione del protocollo sull'unità flash crittografata e di cui verrà eseguito il backup sull'unità di rete crittografata. La segnalazione degli eventi avverrà come sopra indicato.

Una relazione annuale sullo stato di avanzamento sarà presentata all'IRB per la revisione.