SRL (Sirolimus) Recesso (SRL)

Panoramica dello studio Lo studio proposto è uno studio prospettico sulla minimizzazione controllata della monoterapia SRL e il ritiro in un massimo di 25 destinatari stabili non immuni non viremici di LT. Dati i calcoli delle dimensioni del campione (vedere la sezione Statistica), prevediamo di arruolare fino a 25 pazienti in monoterapia SRL per questo studio (Figura 1). Tutti i pazienti saranno acconsentiti a sottoporsi a valutazione di laboratorio, nonché a biopsia epatica di iscrizione e esami del sangue. Se il paziente soddisfa i criteri di inclusione/esclusione (I/E) (vedi sotto), SRL sarà ridotto al minimo per 6 mesi fino al raggiungimento del dosaggio settimanale. Verranno eseguiti esami del sangue clinici e immunologici ripetuti come sopra e, in assenza di segni biochimici di rigetto, SRL verrà interrotto con esami del sangue e biopsia epatica 12 mesi dopo per misure biochimiche, istologiche e immunologiche simili. In caso di preoccupazione per il rigetto, verranno eseguiti biopsia epatica e test per misure biochimiche, istologiche e immunologiche equivalenti e se il rigetto viene diagnosticato sulla biopsia, non verrà eseguito un secondo tentativo di prelievo. I pazienti saranno monitorati come standard di cura con visite cliniche ogni 6 mesi e test di laboratorio ogni 2 settimane. La durata totale dello studio sarà di 18 mesi: fase di minimizzazione di 6 mesi e follow-up di 1 anno dopo il successo/fallimento della sospensione. L'esito primario sarà la percentuale di pazienti tolleranti fuori dalla terapia SRL con biochimica epatica normale e istologia dell'innesto a 18 mesi. Gli esiti secondari includeranno l'incidenza, la gravità e la reversibilità del rigetto, la sopravvivenza del paziente/innesto, la risoluzione di SRL e altri effetti IS non specifici e la valutazione dei biomarcatori clinici/immunologici di tolleranza. Tutte le variabili cliniche continue/categoriche saranno confrontate con le analisi statistiche appropriate. L'obiettivo è che gli obiettivi primari e secondari forniscano dati preliminari preziosi per chiarire ulteriormente i meccanismi dell'immunoregolazione mTOR-I e per determinare il successo clinico iniziale/fattibilità del approccio mTOR-I (vs. successo storico di astinenza da CNI del 20% osservato negli studi dell'Immune Tolerance Network [ITN] e di altri gruppi). Tutto ciò per guidare la presentazione all'Immune Tolerance Network per studi prospettici più ampi e più adeguatamente potenziati che confrontino l'astinenza da SRL rispetto a CNI e i relativi predittori di biomarcatori di tolleranza. Se questo studio pilota non riesce a mostrare una correlazione tra i nostri biomarcatori e il successo/fallimento dell'astinenza da SRL, o è associato a un livello basso inaccettabile (ad es. <20%) di tolleranza operativa, allora questo eviterebbe la necessità di prove così grandi e costose e sosterrebbe il continuo sviluppo di approcci alternativi alla tolleranza.

Consenso e fase iniziale dell'arruolamento (vedere la figura del protocollo dello studio - Appendice A) Questi candidati al trapianto di fegato (fino a 25 SRL) saranno contattati per considerazione e consenso informato allo studio. Il modulo di consenso includerà la discussione dei rischi/benefici della loro attuale terapia (SRL) e la minimizzazione/ritiro pianificati. Nello specifico, i rischi di minimizzazione/ritiro (i.e. sviluppo di rigetto acuto o cronico, epatite alloimmune durante qualsiasi parte dello studio), sebbene improbabile, sarà una delle principali enfasi del processo di consenso. Il modulo di consenso includerà anche il rigoroso requisito per i pazienti di seguire tutte le istruzioni del PI in merito allo stretto follow-up di laboratorio che si verifica durante lo studio, per diagnosticare qualsiasi episodio di rigetto o preoccupazione il prima possibile per essere in grado di rispondere in modo appropriato . Tutte le procedure dello studio saranno discusse con il paziente durante le visite cliniche. Saranno informati che né la partecipazione né il rifiuto influenzeranno la loro assistenza clinica. Tutti i test di laboratorio o i costi relativi alla loro assistenza nello studio, ad eccezione degli articoli di assistenza non standard (ad es. biopsie epatiche, analisi del sangue), saranno a carico del paziente e/o della sua compagnia assicurativa. Successivamente verranno poste loro domande per verificare la comprensione e quindi firmeranno il modulo di consenso che documenta il loro consenso a partecipare. A loro verrà consegnata una copia firmata del modulo di consenso. La partecipazione è completamente volontaria e possono interrompere la partecipazione allo studio in qualsiasi momento senza influire sulle loro cure o sulla partecipazione a qualsiasi altro studio. Non sarà concesso alcun compenso economico.

Valutazione dello screening all'arruolamento (vedere la figura del protocollo di studio) Dopo un lungo periodo (> 3 anni post-LT,> 3 mesi in monoterapia SRL) sulla monoterapia SRL, i criteri di inclusione / esclusione saranno rivisti e, se appropriato, sarà ottenuto il consenso come sopra. Se il paziente è d'accordo e firma il consenso, i laboratori di screening dello standard di cura al basale emocromo completo, pannello metabolico completo, sirolimus (CBC, CMP, livello minimo SRL, profilo lipidico a digiuno, emoglobina A1C [HbA1C], rapporto proteine/creatinina nelle urine) e non - Saranno eseguiti standard di biomarcatori di cura (immunofenotipizzazione del sangue, proteogenomica) e biopsia epatica (istologia e immunoistochimica del trapianto) come dettato dal protocollo. Inoltre, la biopsia epatica verrà utilizzata per determinare la stabilità della funzione del trapianto (ad es. nessuna evidenza di rigetto o epatite immuno-mediata) prima di prendere in considerazione la minimizzazione/sospensione. La minimizzazione/ritiro della SRL verrà eseguita solo se clinicamente, biochimicamente e istologicamente [mediante biopsia; patologia del trapianto di fegato leggere (Yang, Rao)] stabile. Durante l'intero studio, i test di funzionalità epatica saranno monitorati ogni 2 settimane (mensilmente è lo standard di cura, quindi gli esami del sangue ad interim non standard di 2 settimane saranno coperti dai fondi dello studio). I pazienti che entrano nelle fasi di minimizzazione/astinenza saranno ridotti di una dose totale del 50% della loro dose basale ogni mese fino a quando i pazienti assumeranno 0,5 mg di SRL al giorno. A questo punto, la somministrazione a giorni alterni inizierà x 1 mese. In assenza di anomalie LFT, dosaggio due volte alla settimana x 1 mese, quindi dosaggio una volta alla settimana x 1 mese. Prima della completa interruzione, verranno eseguiti ripetuti test clinici (laboratori di screening sopra) e dei biomarcatori del sangue (immunofenotipizzazione del sangue, proteogenomica). La biopsia epatica non verrà eseguita in questo frangente a meno che non vi siano segni biochimici di danno epatico. Se il ritiro completo è ritenuto sicuro (nessuna evidenza di anomalie biochimiche) i pazienti saranno ritirati completamente (cioè la dose SRL una volta alla settimana interrotta) e seguiti dalla terapia IS per un anno. In questo periodo di tempo, i test di funzionalità epatica saranno monitorati ogni 2 settimane, come di consueto, e ripeteranno i test clinici (laboratori di screening sopra), la biopsia epatica e il sangue (immunofenotipizzazione del sangue, proteogenomica) eseguiti alla fine di quest'anno o in qualsiasi preoccupazione per rifiuto.

Campioni di sangue e tessuti I laboratori standard di cura (CBC, CMP) verranno eseguiti ogni mese su tutti i pazienti e solo gli LFT eseguiti nelle 2 settimane intermedie tra ogni mese (non standard di cura; coperti dai fondi dello studio) fino al completo ritiro . 3 provette verdi da 5 ml e 3 provette rosse da 5 ml di sangue per i test sui biomarcatori verranno prelevate su tutti i pazienti prima dell'arruolamento nello studio, prima del ritiro completo e un anno dopo il ritiro o al momento del sospetto rigetto. La biopsia epatica (una biopsia di 3 cm - 2 cm per l'istologia e 1 cm per i test genomici) verrà eseguita al basale (pre-minimizzazione) e 1 anno dopo il ritiro. Ogni volta che viene eseguita una biopsia epatica, verrà ottenuto un consenso informato clinico separato. Se il paziente sviluppa un aumento delle transaminasi epatiche che richiedono una biopsia epatica in qualsiasi fase del protocollo di studio, il sangue (tutti per i test di monitoraggio immunitario (IM)) verrà richiesto al paziente al momento della biopsia. In caso di rigetto, il paziente sarà seguito nello studio fino al completamento ma non sarà ulteriormente ritirato dalla SRL o sottoposto a biopsia epatica alla fine dello studio

Follow-up Il follow-up di laboratorio è descritto sopra: ogni 2 settimane durante lo studio fino al completo ritiro. Eventuali segni biochimici (o clinici) o anomalie significative dei test di funzionalità epatica verranno immediatamente risolti mediante biopsia epatica o una pausa nella sospensione dell'IS a discrezione dello sperimentatore. Tutti i pazienti saranno visitati in clinica ogni 3 mesi per valutare eventuali nuovi segni o sintomi o la risoluzione degli effetti collaterali del farmaco nel braccio di minimizzazione o sospensione. questionari sulla qualità della vita; Lo strumento per la qualità della vita post trapianto di fegato (pLTQ) e il profilo Promis-29 v1.0 saranno somministrati all'inizio dello studio e dopo il ritiro riuscito o non riuscito (fine dello studio)

Misure di esito L'esito primario sarà la percentuale di pazienti fuori terapia SRL con biochimica epatica normale e istologia dell'innesto a 12 mesi (es. tollerante). Pertanto, l'incidenza della disfunzione del trapianto (rigetto acuto, epatite immuno-mediata o autoimmune, rigetto cronico) o la non tolleranza sarà valutata in questo gruppo di astinenza da SRL e confrontata con il gruppo CNI storico (20% tollerante; 80% fallimento) come il endpoint primario. Questo tasso sarà un composto del numero cumulativo di disfunzioni dell'innesto comprovate da biopsia che richiedono la riconversione a SRL o terapia IS aggiuntiva o interruzione della minimizzazione/ritiro che si verificano durante il corso dello studio. Le principali misure secondarie confrontate saranno la capacità predittiva dei test sui biomarcatori del sangue e dell'innesto (immunofenotipizzazione, genomica/proteomica) prima e dopo la minimizzazione/ritiro nei gruppi di successo rispetto a quelli falliti. Verranno confrontati gli esiti clinici secondari: il numero di complicanze infettive, le complicanze della biopsia epatica, gli esiti cardiovascolari (es. pressione sanguigna, controllo del diabete, livelli di lipidi), funzionalità renale, parametri ematopoietici, effetti gastrointestinali o altri effetti collaterali di SRL che possono o meno migliorare o svilupparsi con la riduzione al minimo/la sospensione. Questi saranno tutti documentati da un database dello studio durante le visite dei pazienti, cartelle elettroniche e/o comunicazioni telefoniche. Infine, la qualità della vita (Post Liver Transplant Quality of Life Instrument (pLTQ) e il profilo Promis-29 v1.0) sarà analizzata alla fine dello studio per determinare l'effetto della minimizzazione/ritiro di IS su altri benefici per la salute.