Rituximab e DexaBEAM come terapia di salvataggio per il linfoma recidivato (Mz-135)

Questo studio era uno studio di fase II prospettico, in aperto, multicentrico a braccio singolo. È stato approvato dai comitati etici dei centri partecipanti e sono stati seguiti tutti gli aspetti normativi e i principi della GCP. Lo studio è stato avviato nel 2002 e il reclutamento è stato chiuso nel 2006. L'analisi finale dei dati è stata eseguita nel 3/2013. Lo studio era stato registrato presso il database degli studi clinici del consorzio CIMT Il piano di trattamento complessivo in breve, i pazienti idonei sono stati trattati con due cicli di R-DexaBEAM in un intervallo di 3-4 settimane e la mobilizzazione delle cellule staminali è stata programmata dopo il secondo ciclo . La mobilizzazione dopo il primo ciclo è stata consentita se il paziente aveva ricevuto un'ampia terapia precedente e se non è stata trovata alcuna evidenza di coinvolgimento del midollo osseo. L'HDT è stato programmato entro 4-8 settimane dopo l'ultimo ciclo R-DexaBEAM nei pazienti che hanno raggiunto almeno PR.

Protocolli: i protocolli chemioterapici applicati erano i seguenti: il regime di salvataggio/mobilizzazione consisteva in R-DexaBEAM: rituximab 375 mg/m² d1, desametasone 24 mg t.i.d p.o., d 1-10; BCNU 60mg/m² e.v., d 2; etoposide 75 mg/m² e.v., d 4-7; citarabina 200 mg/m² b.i.d i.v., d 4-7 in 2 dosi; melfalan 20 mg/m² e.v., d3. Per radio/chemioterapia ad alte dosi, nel protocollo sono stati definiti due diversi regimi di condizionamento: chemio-radioterapia R-TBI/Cy consisteva in Rituximab 375 mg/m² i.v. d -7, -2, irradiazione corporea totale frazionata con 12 Gy, d -6 a -4; e ciclofosfamide 60 mg/kg di peso corporeo i.v., dal giorno -3 al giorno -2.

Il protocollo chemioterapico utilizzato per il condizionamento era R-BEAM: Rituximab 375mg/m² i.v. d -8, -2, BCNU 300 mg/m² e.v., d -7; citarabina 400 mg/m² b.i.d. iv, re da -6 a -3; etoposide 200mg/m² i.v. b.i.d., d da -6 a -3; melfalan 140 mg/m² e.v., d -2.

Mobilizzazione delle cellule staminali: Dopo la chemioterapia di mobilizzazione, le cellule staminali sono state raccolte dopo la stimolazione del G-CSF (5-10 µg/kg di peso corporeo/giorno, a partire dal giorno 11 dopo R-DexaBEAM) utilizzando procedure di aferesi standard e le cellule staminali sono state processate e criopreservate secondo standard locali. Un numero minimo di 2x106/kgpc cellule CD34 positive era richiesto per la conduzione della terapia ad alte dosi.

Trasfusione di cellule staminali autologhe: per il salvataggio delle cellule staminali dopo HDT, sono state applicate almeno 2x106/kg di cellule CD34 positive. Le cellule staminali sono state scongelate al capezzale e infuse tramite catetere venoso centrale.

I trattamenti concomitanti sono stati condotti secondo gli standard locali, ad es. per profilassi antiemetica, idratazione e nutrizione parenterale. Al momento dell'inizio della sperimentazione, è stato raccomandato un trattamento antibiotico profilattico a causa degli standard locali, ad es. ciprofloxacina. Per la profilassi della PJP il co-trimossazolo era obbligatorio fino al raggiungimento di una conta di cellule CD4 di 200/µl o fino al giorno 100 dopo la ritrasfusione di cellule staminali. In caso di riattivazione sintomatica del CMV, è stato raccomandato il trattamento con ganciclovir. Inoltre, è stato raccomandato il mantenimento dei livelli di immunoglobuline a concentrazioni >5 g/l. Il supporto con G-CSF era facoltativo dopo il salvataggio o la terapia ad alte dosi (5 µg/kg di peso corporeo).

Valutazione diagnostica: Durante l'intero trattamento, sono state eseguite indagini di laboratorio di routine. Inoltre, lo screening per la riattivazione del CMV era obbligatorio nei pazienti positivi al CMV. le procedure di stadiazione, comprese le scansioni TC, sono state programmate al basale, prima dell'HDT e 2, 6, 9, 12, 18, 24, 36 mesi dopo l'HDT, e successivamente come clinicamente indicato. Le risposte sono state valutate utilizzando i criteri di Cheson et al. Il BM è stato valutato al basale e la rivalutazione è stata necessaria solo per confermare la remissione completa.

Analisi statistica L'endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), calcolata per la popolazione intent-to-treat. La sopravvivenza libera da eventi è stata definita come il tempo dalla data di inclusione nello studio al momento della progressione della malattia o del decesso (indipendentemente dalla causa) o dell'ultimo follow-up senza progressione.

Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta globale al giorno 60 dopo la ritrasfusione di cellule staminali, la sopravvivenza globale (tempo dall'inclusione al decesso, indipendentemente dalla causa), la sicurezza e gli effetti collaterali, la tossicità della terapia ad alte dosi in base al punteggio di Bearman e il numero di CMV -riattivazioni. Ulteriori endpoint, che saranno riportati separatamente, erano la percentuale di pazienti negativi per la malattia minima residua (MRD) da t(14;18) - FL o t(11;14) - MCL PCR, tempo alla ricostituzione immunitaria con raggiungimento di una conta di CD4 di 200/µl.

I risultati per gli endpoint time-to-event sono stati analizzati secondo lo stimatore di Kaplan-Meier e i confronti sono stati eseguiti con il log-rank test. P <0,05 è stato considerato statisticamente significativo. GraphPad Prism versione 5.0 per Windows, (GraphPad Software, CA, USA) è stato utilizzato per tutti i calcoli. La consulenza statistica è stata fornita dall'Istituto di epidemiologia e statistica biometrica dell'Università di Magonza.