Metoclopramide come trattamento dell'ipersalivazione indotta da clozapina

L'ipersalivazione (scialorrea o ptialismo) è nota come un effetto avverso frequente, fastidioso e fastidioso della terapia con clozapina che può persistere per diversi anni. Questo effetto indesiderato è solitamente correlato alla dose. Può verificarsi durante tutto il giorno, ma è più pronunciato durante il sonno notturno, poiché il riflesso di deglutizione è diminuito e i pazienti di solito si lamentano di svegliarsi con un cuscino bagnato (a volte chiamato segno di "cuscino bagnato").

La salivazione è regolata da toni simpatici (adrenergici) e parasimpatici (colinergici). Il fenomeno dell'ipersalivazione indotta da clozapina (CIH) rimane misterioso poiché il farmaco ha potenti attività α2 antagonista, M4 - agonista muscarinico e anticolinergico (M1, M2, M3 e M5) e ognuna di queste ha un diverso effetto sul controllo della salivazione. Mentre gli effetti α2 antagonisti e M4 - agonisti muscarinici aumentano la salivazione, l'effetto anticolinergico porta a una diminuzione della secrezione salivare. È stato riportato che la CIH è osservata dal 10 all'80% dei pazienti secondo varie fonti, un tasso medio è del 30% dei pazienti trattati con clozapina. Oltre all'imbarazzo sociale correlato all'ipersalivazione, ulteriori conseguenze della CIH includono il gonfiore doloroso della ghiandola parotide e l'ostruzione del dotto parotideo dovuta alla formazione di calcoli.

La clozapina è un neurolettico di seconda generazione la cui struttura è costituita da un derivato dibenzodiazepinico con una catena laterale piperazinilica. Ha un profilo neurofarmacologico unico, che è attribuito ad agenti antipsicotici atipici di comprovata efficacia nella schizofrenia refrattaria, ma il suo uso diffuso è limitato da effetti avversi come agranulocitosi, convulsioni, sedazione, aumento di peso e scialorrea. La clozapina ha una debole affinità di legame per i recettori della dopamina D1 e D2 grazie alla sua preferenza leggermente maggiore per i recettori D1, come notato con un rapporto di legame del recettore D1:D2 di 1:3. Inoltre il farmaco ha una potente affinità di legame per i recettori della serotonina 5-HT1A e 5-HT2, e anche proprietà antagoniste antistaminiche, anticolinergiche e alfa-adrenergiche.

La scialorrea è fastidiosa, i suoi risultati di natura stigmatizzante per un paziente schizofrenico hanno portato a enormi problemi di compliance. Per la gestione di questo fastidioso effetto collaterale sono stati raccomandati diversi agenti farmacologici come α2 - adrenorecettori agonisti, inclusa la clonidina, e la lofexidina, ma questi trattamenti hanno effetti collaterali indesiderati, nessuna provata efficacia. Non sono stati usati abitualmente. Queste pubblicazioni mostrano che CIH probabilmente potrebbe avere una base neurobiologica diversa piuttosto che la mediazione proposta dal recettore M4 - muscarinico.

Precedenti studi hanno scoperto che i derivati ​​sostitutivi della benzamide con un legame più selettivo ai recettori dopaminergici D2/D3 - amisulpride, sulpiride e moclobemide (inibitore reversibile della monoaminossidasi A, che inibisce la deaminazione di serotonina, norepinefrina e dopamina) possono essere efficaci nel trattamento di CIH senza ulteriori effetti avversi. Sfortunatamente, questi farmaci non sono efficaci in tutti i pazienti che soffrivano di CIH.

La metoclopramide è stata descritta per la prima volta dal Dr. Louis Justin-Besançon e C. Laville nel 1964. È un antagonista del recettore D2 della dopamina e un antagonista del recettore 5-HT3 misto. Inoltre, è un agonista del recettore 5-HT4.

La metoclopramide è abbastanza spesso usata in medicina generale come agente antiemetico. Nel 1979, la FDA lo ha approvato per il trattamento della nausea e del vomito. Questo farmaco appartiene anche al gruppo dei derivati ​​sostitutivi della benzamide. Si presume che l'attività antiemetica sia causata dal suo antagonismo del recettore D2 nella zona di attivazione dei chemocettori nel sistema nervoso centrale. La secchezza delle fauci è uno dei suoi effetti collaterali. I ricercatori hanno ipotizzato che l'effetto antisalivazione caratterizzi l'intero gruppo delle benzamidi, e sarà dimostrato anche in nessun agente psicotropo come la metoclopramide.

Lo scopo del nostro studio era esaminare l'efficacia della metoclopramide come agente aggiuntivo per la gestione della CIH e approvare la nostra ipotesi.

Soggetti e metodi Lo studio è stato condotto da gennaio 2012 a maggio 2014 in due grandi istituti statali di riferimento: il Tirat Carmel Mental Health Center e il Be'er-Sheva Mental Health Center. I ricercatori hanno esaminato 68 pazienti (maschi e femmine, 19-60 anni) affetti da schizofrenia e disturbi schizoaffettivi, trattati con clozapina e affetti da ipersalivazione. Di tutti i soggetti sottoposti a screening, 7 pazienti hanno rifiutato di prendere parte allo studio.

I criteri di inclusione sono stati: a) maschi e femmine di età compresa tra 18 e 60 anni; b) soddisfatto Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, Quarta Edizione, Revisione del Testo, criteri per schizofrenia o disturbo schizoaffettivo; c) trattamento con clozapina per un minimo di 2 mesi; d) Dose costante di clozapina e altri farmaci concomitanti durante le 2 settimane precedenti; e) Almeno 2 punti sulla scala di valutazione dell'ipersalivazione notturna (NHRS);3 f) Capacità e disponibilità a firmare il consenso informato per la partecipazione allo studio.

I criteri di esclusione dallo studio includevano: a) la presenza di condizioni mediche concomitanti che contribuiscono all'ipersalivazione (ad es. morbo di Parkinson idiopatico, paralisi cerebrale); b) Evidenza di ritardo mentale; c) Abuso di alcol o droghe. I pazienti che erano stati trattati con agenti anticolinergici e continuavano a presentare CIH potevano partecipare allo studio, a condizione che continuassero a soffrire di CIH di gravità almeno moderata. Sono stati eseguiti esami medici e neurologici completi, compresi i test di laboratorio. Prima dell'ingresso nello studio, tutti i soggetti che soddisfacevano i criteri di inclusione hanno fornito il consenso informato scritto dopo aver ricevuto una spiegazione completa sulla natura dello studio e sui potenziali rischi e benefici. Lo studio è stato approvato sia dal Tirat Carmel Mental Health Center che dal Be'er Sheva Mental Health Center Institutional Review Boards.

Disegno dello studio Lo studio è stato condotto in due centri di salute mentale. Per esaminare la nostra ipotesi, i ricercatori hanno utilizzato un design aggiuntivo. Sessantuno pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo (maschi e femmine, 19-60 anni), secondo i criteri del DSM-IV, trattati con clozapina e affetti da ipersalivazione, arruolati nello studio (30 pazienti nel gruppo metoclopramide e 31 in il gruppo placebo).

Procedura e somministrazione del farmaco Al fine di trovare una dose minima efficace, tutti i soggetti affetti da CIH (punteggio >2 sulla Nocturnal Hypersalivation Rating Scale - NHRS) in modalità randomizzata in doppio cieco sono stati trattati per una settimana con 10 mg/die di metoclopramide o placebo . I pazienti senza miglioramento hanno continuato lo studio con 20 mg/giorno di metoclopramide o placebo durante la settimana successiva. Quei pazienti, che non hanno risposto a questa dose, hanno continuato con 30 mg/die di metoclopramide o placebo per un'altra settimana.

L'ipersalivazione sarà valutata con strumenti soggettivi e oggettivi. L'autovalutazione del paziente con impressione clinica globale (CGI) sarà presa come uno strumento soggettivo mentre NHRS e Drooling Severity Scale (DSS) come uno strumento oggettivo. NHRS è costituito dai 5 punti: 0-assente; 1-minimo (segni di saliva sul cuscino al mattino); 2-lieve (l'ipersalivazione sveglia il paziente una volta durante la notte); 3-moderato (l'ipersalivazione sveglia il paziente due volte durante la notte) e 4-grave (l'ipersalivazione sveglia il paziente almeno 3 volte durante la notte). Il DSS comprende anche i 5 punti: 1- mai sbavare, 2-lieve, solo labbra bagnate, 3-moderato, bagnato su labbra e mento, 4-grave, gli indumenti si bagnano e 5 - abbondante, indumenti, mani, vassoio, e gli oggetti si bagnano. La valutazione è stata eseguita al basale (entrando nello studio) e ogni mattina durante il periodo dello studio e due settimane dopo la cessazione dei farmaci aggiuntivi.

Il miglioramento clinicamente significativo è stato definito come una riduzione di almeno il 30% dal basale alla settimana 2 su NHRS e DSS.

Partecipanti Trenta pazienti del Centro di Salute Mentale Be'er Sheva e 31 del Centro di Salute Mentale Tirat Carmel hanno partecipato allo studio.

Lo studio è stato approvato dal locale Institutional Ethics Review Board ("Helsinki Committee"). Sono stati reclutati solo i soggetti che volevano e potevano firmare un modulo di consenso informato scritto per la partecipazione allo studio. La riservatezza è stata garantita mediante un sistema di codifica numerica e tutti i moduli di ricerca completati sono stati archiviati in un'area sicura.