Impatto della diminuzione dell'esposizione ai farmaci ipnosedativi negli anziani attraverso l'interruzione della prescrizione ospedaliera (HYPAGE)

Contesto

Le prescrizioni ipnosedative in ospedale possono essere sia la continuazione del farmaco già prescritto prima del ricovero sia il risultato di un inizio durante il ricovero. Nella popolazione ospedalizzata, dal 36,7% al 62,7% dei pazienti lamenta infatti un'insonnia significativa. Inoltre, è stato chiaramente stabilito che una serie di fattori associati all'ospedalizzazione come gli effetti della malattia e dei nuovi farmaci, i fattori ambientali tra cui il rumore e l'interruzione dei normali orari del sonno inducono insonnia e una diminuzione della qualità del sonno.

Per questi motivi, dal 33% al 60% dei pazienti ospedalizzati viene trattato con ipnosedativi.

L'inizio in ospedale di ipnosedativi è stato riportato nel 14-29% dei pazienti che non stavano assumendo un ipnosedativo prima del ricovero. Sfortunatamente, sono stati fatti solo pochissimi studi sull'interruzione di tali farmaci alla dimissione dall'ospedale, tuttavia hanno mostrato che il farmaco è stato mantenuto nel 20-36% dei pazienti iniziati.

Negli anziani, i sedativi ipnotici forniscono solo un piccolo miglioramento della qualità del sonno, mentre le cadute ei disturbi cognitivi sono significativamente aumentati.

A causa della dipendenza dalle benzodiazepine, può verificarsi una sindrome da astinenza all'interruzione dopo un trattamento a lungo termine.

Pertanto, il rapporto rischio/beneficio dell'ipnosedativo non è a favore del loro uso negli anziani. Inoltre, i disturbi del sonno che compaiono durante una degenza ospedaliera acuta sono il più delle volte transitori e la continuazione dovrebbe essere discussa sistematicamente. Tuttavia, a nostra conoscenza, nessun dato ha ancora riportato la valutazione di un intervento volto a sospendere la prescrizione alla dimissione dall'ospedale in pazienti precedentemente ipnosedativi-naïve.

Progetto

Lo studio HYPAGE è uno studio multicentrico, randomizzato a grappolo, cross-over di due periodi che testerà un intervento (rispetto alle cure abituali) per interrompere la prescrizione di ipnosedativi al momento della dimissione ospedaliera in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Parteciperanno allo studio sei ospedali che riuniscono 8 centri (5 dipartimenti di medicina interna, 3 dipartimenti di cardiologia) situati nell'area parigina. Due ospedali riuniranno 2 centri (centri 2x2) e 4 ospedali riuniranno solo 1 centro (centri 4x1). Agli 8 centri verrà applicata una randomizzazione equilibrata, assicurandosi che, negli ospedali che raggruppano 2 centri, questi 2 centri applichino la stessa strategia in un dato periodo e che i 2 ospedali applichino strategie alternative. Questa randomizzazione è impostata per evitare il rischio di una potenziale contaminazione tra le 2 strategie da un centro all'altro all'interno dello stesso ospedale. Di conseguenza, 3 ospedali (inclusi 4 dipartimenti medici) applicheranno l'intervento durante il primo periodo di 11 mesi, mentre gli altri 3 (inclusi 4 dipartimenti medici) applicheranno le cure abituali durante questo periodo, a seguito di una randomizzazione equilibrata degli ospedali . Durante il secondo periodo di 11 mesi, ciascun ospedale applicherà la gestione alternativa. I due periodi saranno separati da un periodo di wash-out di 1 mese.

Descrizione dell'intervento.

L'intervento in studio prevede due componenti che coinvolgono un farmacista ospedaliero locale, la prima componente verso i medici e la seconda verso i pazienti.

L'intervento nei confronti dei medici si compone dei seguenti elementi:

1. Un'informativa scritta e orale sarà consegnata ai medici ospedalieri. Tali informazioni includono:

   • Posto degli ipnosedativi tra i farmaci a rischio nell'anziano
   • Eventi avversi da farmaci indotti da ipnosedativi: prevalenza di cadute nell'anziano, eventi avversi psichiatrici.
   • Procedure di astinenza ipnosedativa (raccomandazioni francesi, HAS 2007)
   • La presentazione orale sarà presentata durante una riunione del personale ai medici di ogni centro che entra nello studio all'inizio del periodo di intervento. La presentazione orale sarà consegnata dal farmacista locale in tutti i centri che partecipano alla sperimentazione, secondo la presentazione standardizzata (es. slides + talk di accompagnamento) a cura del comitato scientifico dello studio.

2. Nel paziente in cui è stato avviato un sedativo ipnotico, la riconciliazione farmacologica alla dimissione coinvolgerà il farmacista dell'ospedale locale. La riconciliazione dei farmaci si riferisce al processo di revisione del regime terapeutico completo del paziente al momento del ricovero, del trasferimento e della dimissione e del confronto con il regime preso in considerazione per il nuovo setting di cura. Il farmacista confronterà l'elenco dei farmaci durante la degenza ospedaliera con la prescrizione di dimissione. Se il sedativo ipnotico viene mantenuto alla dimissione, dopo aver discusso con il medico l'opportunità della prosecuzione del sedativo ipnotico, si possono scegliere due decisioni alternative:

   • Se il medico decide di mantenere il farmaco ipnosedativo, il motivo verrà registrato
   • Se il medico decide di sospendere l'ipnosedativo, un testo standardizzato sarà inserito nella consueta lettera trasmessa al medico di base del paziente dopo la dimissione dall'ospedale. Indicherà che il sedativo ipnotico iniziato nel paziente durante il ricovero è stato interrotto alla dimissione (o progressivamente diminuito con l'obiettivo di interromperlo) e menzionerà brevemente gli effetti avversi legati alla continuazione dell'uso di sedativo ipnotico, sostenendo che qualsiasi reintroduzione dovrebbe essere basata su argomentazioni valide . Pertanto, l'intervento prevede una componente orientata alla continuità assistenziale dopo la dimissione, tale componente essendo rivolta ai medici di medicina generale.

Intervento verso i pazienti

L'intervento nei confronti dei pazienti consiste nella consegna di un'informazione scritta. Le informazioni scritte e il discorso di accompagnamento del farmacista durante questa consegna accrescono entrambi la consapevolezza sui rischi correlati all'ipnosi di eventi avversi da farmaci: relazione tra ipnosedativi e cadute, inutilità degli ipnosedativi a casa dopo la dimissione dall'ospedale.

Follow-up del paziente

I pazienti saranno inclusi il giorno della dimissione e saranno seguiti fino a 12 mesi. Verrà arruolato un farmacista dello studio che sarà incaricato di raccogliere i dati di follow-up di tutti i pazienti, qualunque sia il loro centro di ricovero. Il farmacista dello studio chiamerà (telefonate) il paziente o il surrogato, il medico generico e il farmacista della comunità 1, 3, 6 e 12 mesi dopo la dimissione dall'ospedale. Valuterà il trattamento in corso e raccoglierà dati riguardanti:

• La qualità del sonno (Insomnia Severity Index score)
• L'attuale trattamento ipnosedativo

La frequenza delle cadute sarà valutata da un diario delle cadute. Questo diario autunnale sarà fornito al paziente al momento della dimissione e sarà compilato dal paziente. Il diario verrà inviato mensilmente al farmacista dello studio (buste e francobolli saranno forniti alla dimissione ospedaliera).

Obiettivi

L'obiettivo primario dello studio è valutare se l'intervento non produce un deterioramento della qualità della qualità del sonno (disegno di non inferiorità) rispetto alle cure abituali.

Il criterio principale sarà la qualità del sonno nei pazienti 1, 3, 6 e 12 mesi dopo la dimissione dall'ospedale. Il punteggio dell'Insomnia Severity Index non dovrebbe differire di più di

Gli obiettivi secondari sono i seguenti:

• Confrontando la frequenza delle cadute nei gruppi di intervento e di assistenza abituale.
• Misurazione della frequenza della reintroduzione dell'ipnosedativo 1, 3, 6 e 12 mesi dopo la dimissione quando la prescrizione dell'ipnosedativo viene interrotta alla dimissione dall'ospedale.
• Confronto del punteggio dell'Insomnia Severity Index in pazienti trattati e non trattati con un farmaco ipnosedativo a 1, 3, 6 e 12 mesi.
• Confrontando la frequenza delle cadute nei pazienti trattati rispetto a quelli non trattati con un farmaco ipnosedativo a 1, 3, 6 e 12 mesi.

Misura di prova

Non esiste una formula per il disegno di non inferiorità nelle prove di cluster cross-over, quindi abbiamo scelto di calcolare la dimensione del campione per un disegno tradizionale a gruppi paralleli e abbiamo applicato l'effetto del disegno legato al raggruppamento nei centri e nei periodi. Il calcolo si basa sulle seguenti ipotesi: un punteggio ISI medio nei pazienti trattati con farmaci ipnosedativi di 8 e una deviazione standard di 5, un limite di non inferiorità di 3, una potenza del 90% e un errore unilaterale di tipo I di 0,025 . La dimensione del campione per uno studio di non inferiorità senza tener conto delle correlazioni intra-cluster e interperiodali è di 63 per braccio, ovvero 126 pazienti in totale. Con una correlazione intracluster ipotizzata di 0,03 e una correlazione interperiodale di 0,01 (NB: nelle prove cluster incrociate, è ampiamente accettato che la correlazione intracluster dovrebbe essere almeno il doppio della correlazione interperiodale e questi valori dovrebbero essere bassi), il progetto l'effetto è 1,29 [36]. La dimensione del campione calcolata risultante è 162, arrotondata a 180 per tenere conto dei pazienti persi al follow-up. Sulla base della partecipazione di 6 centri (numero originario di centri), si ottengono 15 pazienti per periodo e per centro. Abbiamo mantenuto questo numero di 15 pazienti per periodo per centro dopo l'aggiunta di 2 centri (8 centri inclusi) per ottenere almeno la stessa potenza. Questo porta a 240 pazienti in tutto. Per quanto riguarda la durata media della degenza e il numero di posti letto, stimiamo che un tale numero di pazienti possa essere arruolato durante un semestre in ciascun centro (calcolo del caso peggiore).

Statistiche

I risultati sulle variabili quantitative saranno forniti come medie e deviazioni standard o mediana e interquartile, i risultati sulle variabili qualitative saranno forniti come numeri e percentuali. Un errore di tipo I è impostato a 0,05. Per tenere conto del clustering e del cross-over matching, il confronto tra i gruppi sarà effettuato utilizzando i test dei ranghi firmati di Mantel-Haenszel e Wilcoxon. Gli intervalli di confidenza saranno calcolati utilizzando metodi bootstrap di ricampionamento.

Insieme di analisi. L'analisi primaria sarà condotta secondo il principio intent-to-treat (ITT), a livello individuale, considerando ogni paziente incluso indipendentemente dal follow-up del paziente e terrà conto della natura di clustering dei dati. A causa del disegno di non inferiorità, saranno condotte anche analisi di sensibilità secondarie nella popolazione per protocollo.

Valori mancanti nell'analisi ITT: verificheremo se la proporzione dei valori mancanti non differisce da un braccio all'altro. Per i pazienti con un endpoint mancante assumeremo che non vi sia stata alcuna modifica della qualità del sonno dopo la dimissione (ovvero una variazione del punteggio ISI pari a 0). Verranno condotte analisi di sensibilità più conservative, con un aumento imputato del punteggio ISI superiore a 3 (limite di non inferiorità) nel braccio di intervento rispetto a un aumento imputato del punteggio ISI pari a 0 nel braccio di controllo.

Metodi per l'analisi dell'endpoint principale. L'analisi sarà effettuata a livello individuale. Verrà effettuato un confronto del punteggio ISI medio per i due bracci. Useremo un modello lineare a effetti misti per eseguire il confronto, in cui gli effetti fissi sono: il periodo, il braccio, il cluster e gli effetti casuali sono: l'ordine delle strategie e l'errore residuo individuale. La conclusione di non inferiorità si baserà sul confronto tra il limite inferiore dell'intervallo di confidenza e il limite di non inferiorità prestabilito (3 punti).

Metodi per l'analisi dell'endpoint secondario. L'analisi degli endpoint secondari sarà eseguita utilizzando lo stesso framework metodologico tenendo conto del clustering e dell'effetto periodo. Per le variabili binomiali verranno utilizzati modelli di regressione logistica alternata.