Blocco del plesso celiaco per pancreatite cronica RCT

1.0 Contesto e ipotesi: la pancreatite cronica è una malattia infiammatoria del pancreas caratterizzata da cicatrici dolorose e perdita della funzione ghiandolare. La prevalenza della pancreatite cronica negli Stati Uniti è stimata tra lo 0,2 e il 5% e provoca 86.000 ricoveri. La maggior parte dei pazienti con pancreatite cronica svilupperà un dolore addominale significativo che è debilitante e si traduce in un onere significativo per il sistema sanitario.

Approcci multipli, inclusi gli enzimi pancreatici, l'analgesia narcotica, il blocco del plesso celiaco e la ganglionectomia chirurgica sono stati usati per trattare il dolore pancreatico con successo variabile. L'iniezione di agenti anestetici locali e steroidi nel plesso celiaco per il controllo del dolore è stata utilizzata per molti anni tramite approcci sia chirurgici che percutanei. La terapia topica impedisce teoricamente la conduzione di stimoli dolorosi dal pancreas e affronta i cambiamenti infiammatori nei nervi afferenti stessi. I nervi splancnici passano dal pancreas ai gangli della radice toracica attraverso i gangli celiaci che sono il bersaglio dell'intervento. I cambiamenti nervosi nella pancreatite cronica, inclusa l'infiammazione perineurale, il diametro alterato e la sovraregolazione dei neuropeptidi del dolore (inclusa la sostanza P) sono associati a una maggiore sensibilità agli stimoli del pancreas (distensione e infiammazione) e al dolore indipendente dagli stimoli (neuropatico). L'ecografia endoscopica consente una valutazione ravvicinata e ad alta risoluzione della parete del tratto gastrointestinale e delle strutture anatomiche adiacenti. I medici sono in grado di eseguire iniezioni del plesso celiaco guidate da EUS in regime ambulatoriale in sedazione cosciente. L'approccio EUS guidato offre una migliore visualizzazione della regione celiaca e un accesso diretto al plesso celiaco. Il blocco del plesso celiaco guidato da EUS è una parte fondamentale della cura di routine dei pazienti del Los Angeles County Hospital con pancreatite cronica. Il blocco del plesso celiaco è una raccomandazione per il dolore da pancreatite cronica refrattaria da parte della Società Europea di Endoscopia Gastrointestinale (ESGE).

Diversi studi hanno dimostrato che il CPB guidato da EUS ha un ruolo benefico nel trattamento del dolore causato da pancreatite cronica. Uno studio randomizzato di Gress et al ha esaminato l'efficacia del blocco del plesso celiaco guidato da EUS rispetto a quello guidato da TC per il controllo del dolore addominale della pancreatite cronica in 18 pazienti. Hanno riscontrato un miglioramento significativo dei sintomi del dolore nei pazienti randomizzati al blocco del plesso celiaco guidato da EUS per un periodo di tempo medio di 10 settimane. Uno studio dello stesso gruppo ha mostrato un miglioramento del punteggio complessivo del dolore nel 55% a 4 e 8 settimane di follow-up in 90 pazienti. Eventi avversi tra cui diarrea e infezione si sono verificati nel 3%. Una revisione completa di Kaufman et al nel 2010 ha valutato l'efficacia del blocco del plesso celiaco guidato da EUS e della neurolisi del plesso celiaco nell'alleviare il dolore addominale cronico dovuto rispettivamente a pancreatite cronica e cancro al pancreas. Un totale di 6 studi sono stati inclusi nella loro analisi, comprendente 221 pazienti, e hanno scoperto che il blocco del plesso celiaco guidato da EUS era efficace nel 51,46% dei pazienti con pancreatite cronica. La neurolisi del plesso celiaco guidata da EUS (con alcol) è stata efficace nel 72,54% di quelli con cancro al pancreas.

Questi modesti miglioramenti per il blocco celiaco per la pancreatite cronica (soprattutto rispetto alla neurolisi del plesso celiaco nel cancro del pancreas) hanno portato alcuni ricercatori a chiedersi se il blocco del plesso celiaco guidato da EUS sia un trattamento efficace per il dolore da pancreatite cronica nonostante il suo uso di routine. Mancano studi prospettici randomizzati controllati che esaminino l'efficacia del blocco del plesso celiaco guidato da ecografia endoscopica.

2.0 Obiettivi e finalità Il nostro obiettivo è quello di eseguire uno studio pilota randomizzato per valutare il grado in cui il blocco del plesso celiaco eseguito sotto guida ecografica endoscopica beneficerà i pazienti con pancreatite cronica. Valuteremo se il blocco del plesso celiaco riduce significativamente i punteggi del dolore, l'ospedalizzazione e i requisiti di farmaci antidolorifici e aumenta la capacità di tornare alle normali attività.

3.0 Disegno dello studio I pazienti che si presentano al Los Angeles County Medical Center e alla Gastroenterology Clinic con dolore addominale superiore cronico sono la popolazione di riferimento di questo studio. Saranno arruolati pazienti sottoposti a ecografia endoscopica per cure cliniche standard per valutare la pancreatite cronica. Devono avere un punteggio di gravità M-ANNHEIM di 6 o superiore. Inoltre, devono avere almeno un dolore intermittente se non cronico di intensità > 3 sulla scala analogica visiva che richiede farmaci oppiacei.

Le procedure saranno eseguite da endosonografi esperti. Il blocco del plesso celiaco EUS-guidato sarà eseguito sotto la guida dell'endosonografia lineare. Verrà prima eseguito un esame visivo con l'ambito EUS o un endoscopio standard. I pazienti con ulcera peptica significativa o altra anomalia della mucosa saranno esclusi in quanto i sintomi potrebbero essere secondari alla malattia peptica. Verrà quindi eseguito un esame EUS per determinare se il paziente presenta reperti di pancreatite cronica. La diagnosi di pancreatite cronica sarà confermata sulla base dei criteri EUS (che soddisfano quattro o più criteri di focolai iperecogeni, filamenti iperecogeni, lobularità, cisti, calcoli, dilatazione del dotto pancreatico principale, margini irregolari del dotto pancreatico, presenza di rami laterali e margini del dotto pancreatico).

Coloro a cui è stata confermata la pancreatite cronica saranno randomizzati (1:1) durante la procedura al blocco del plesso celiaco rispetto a nessun trattamento iniettivo. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un programma per computer con allocazione nascosta. Il coordinatore della ricerca che ottiene i dati per le visite di follow-up e il paziente saranno accecati dalla randomizzazione. L'endosonografo non sarà accecato. Verranno arruolati novanta pazienti (vedere considerazioni statistiche per il calcolo della dimensione del campione).

Quelli randomizzati al controllo saranno sottoposti a EUS e conferma di pancreatite cronica ma non blocco del plesso celiaco. I pazienti nel gruppo di trattamento riceveranno il blocco del plesso celiaco con 10 ml di bupivacaina allo 0,25% e 2 ml (40 mg/cc) di triamcinolone che sono le dosi standard. L'ago calibro 22 verrà inserito nella base del plesso celiaco tramite l'approccio transgastrico e verrà eseguita una singola iniezione. Un antibiotico per via endovenosa verrà somministrato al momento del blocco a quelli nel gruppo di blocco del plesso celiaco con l'agente specifico a seconda del profilo allergico del paziente. Il coordinatore della ricerca che ottiene i dati per le visite di follow-up e il paziente saranno all'oscuro dei dettagli della procedura di blocco (o della sua mancanza), ma saranno registrati.

Dopo la procedura, il monitoraggio standard della sala di risveglio, compresa la valutazione della pressione arteriosa, deve essere eseguito per 2 ore per entrambi i gruppi. L'uso di fluidi periprocedurali e antibiotici per il blocco del plesso celiaco non è standardizzato e sarà a discrezione dell'endoscopista che esegue i casi.

I pazienti saranno valutati prima della procedura, immediatamente dopo e a 2 settimane, 6 settimane, 3 mesi e 6 mesi dopo la procedura. Alla valutazione iniziale e alle visite di follow-up verranno registrati i punteggi del dolore analogico visivo, nonché una valutazione della capacità di lavorare e condurre attività della vita quotidiana. Verranno annotati i requisiti di farmaci antidolorifici e se i sintomi sono alleviati dall'analgesico o interrompono il sonno. Il sistema di punteggio M-ANNHEIM verrà utilizzato anche per valutare i sintomi.

Inoltre, i pazienti completeranno una versione mirata del programma CarePrep online durante ogni visita. Il programma Online CarePrep (OCA) viene utilizzato per valutare clinicamente i pazienti con sintomi complessi o condizioni generalmente caratterizzate da sintomi fisici significativi, problemi psicosociali, ridotta qualità della vita e stato funzionale, disabilità e abuso di sostanze. Ha un formato online che è stato utilizzato con successo da pazienti ambulatoriali con varie malattie gastrointestinali per segnalare sintomi multifattoriali. Se eseguito prima degli appuntamenti, sembra facilitare visite mediche efficienti e produttive.

4.1 Effetti collaterali/tossicità da monitorare:

4.11 Le tre complicanze più comuni del blocco del plesso celiaco includono ipotensione, diarrea transitoria, aumento transitorio del dolore. Complicanze straordinariamente rare/teoriche includono paralisi, pneumotorace, perdita della funzione dello sfintere, sanguinamento retroperitoneale, puntura renale e gastroparesi prolungata.

4.12 Tossicità a lungo termine da monitorare dopo il completamento del blocco celiaco durante i 6 mesi in cui i pazienti vengono seguiti.

4.2 Dosaggio modificato in base alla tossicità Non ci saranno aggiustamenti del dosaggio poiché la procedura verrà eseguita una volta durante il periodo di studio.

4.3 Segnalazione di eventi avversi: 4.31 Tipo di evento da segnalare e tempistica delle segnalazioni. Se i pazienti sviluppano eventi avversi tra cui ipotensione, diarrea transitoria, aumento transitorio del dolore o complicanze meno comuni di paresi unilaterale o paraplegia, pneumotorace, perdita della funzione dello sfintere, sanguinamento retroperitoneale, puntura renale, gastroparesi prolungata o infezione, ciò sarà segnalato al ricercatori principali e sarà esaminato dal team dello studio e da due medici del personale della divisione di gastroenterologia che non fanno parte del team dello studio. Anche questo sarà segnalato all'IRB.

Se i pazienti manifestano ulteriori eventi rilevati durante il follow-up, questi saranno codificati come A) correlati allo studio o B) non correlati allo studio. Verranno registrati anche la loro gravità e A) se erano previsti o B) non previsti. Queste complicanze saranno anche segnalate ai ricercatori principali e saranno esaminate dal team dello studio e da due medici del personale della divisione di gastroenterologia che non fanno parte del team dello studio. Saranno anche segnalati all'IRB.

4.32 Luoghi per la presentazione delle segnalazioni: gli eventi avversi saranno segnalati all'IRB e al comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati.

4.4 Comitato di monitoraggio dei dati: il comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati includerà i principali ricercatori di medicina/gastroenterologia e l'intero team dello studio. Saranno invitati a partecipare anche due medici senior esterni di gastroenterologia o chirurgia. Le riunioni saranno convocate se si verificano eventi avversi potenzialmente correlati al blocco celiaco.

5.0 Considerazioni statistiche Verranno eseguite statistiche descrittive per ciascun gruppo e verranno effettuati confronti per determinare se i gruppi sono bilanciati sul fattore di stratificazione del tipo di pancreatite. Le caratteristiche del paziente saranno confrontate anche tra i gruppi per determinare se vi è uno squilibrio di altre possibili covariate. Ci aspettiamo che ci saranno pazienti con pancreatite cronica secondaria ad anomalie congenite del dotto pancreatico, abuso di etanolo, eziologie familiari e idiopatiche.

La dimensione del campione di 90 pazienti è stata scelta sulla base di calcoli preliminari sulla dimensione del campione. Sulla base di studi recenti, il 30% dei pazienti con dolore di tipo pancreatite nel braccio placebo trarrà beneficio.16 Il tasso di risposta previsto del 51,5% per il blocco celiaco guidato da EUS era basato sull'ampia revisione di Kaufmann et al. Per un alpha bilaterale di 0,05 e una potenza di 0,80, sarebbero necessari 83 pazienti per mostrare una differenza. Le analisi statistiche saranno eseguite da biostatistici presso il Biostatistical and Bioinformatics Resource Group all'interno del SC CTSI.