Glutammina orale nel bypass cardiopolmonare

INTRODUZIONE La glutammina (GLN) è l'aminoacido libero più abbondante nel corpo e comunemente noto come aminoacido non essenziale a causa della capacità della maggior parte delle cellule di produrlo. Ha molte funzioni metaboliche essenziali nell'organismo; è un substrato energetico per la maggior parte delle cellule (soprattutto per enterociti e linfociti), un precursore per la sintesi di nucleotidi, glutammato e (in particolare) glutatione e un importante antiossidante cellulare. Svolge un ruolo centrale nel trasporto dell'azoto all'interno del corpo ed è il substrato più importante per l'ammoniogenesi renale.

Gli studi hanno dimostrato che la presenza di GLN nel mezzo regola l'espressione della glutammina sintetasi attraverso un meccanismo post-trascrizionale, in cui il tasso di degradazione della proteina glutammina sintetasi è diminuito e la sua attività, aumentata, in presenza di bassa concentrazione di GLN. Questo amminoacido modula la funzione delle cellule immunitarie e la produzione di citochine attraverso l'attenuazione di molteplici vie di infiammazione, come il fattore nucleare kB (NF-kB), le protein chinasi, l'inibizione dell'aumento dell'espressione dell'ossido nitrico sintasi (iNOS).

È stato dimostrato che è vantaggioso per il paziente metabolicamente stressato, specialmente per i pazienti critici. Durante le malattie acute, i pazienti sperimentano deplezione nutrizionale, che è correlata a basse concentrazioni di GLN nel plasma e nelle mucose.

I livelli di GLN sono significativamente ridotti nelle malattie critiche, portando ad un aumento delle complicanze infettive, dell'insufficienza d'organo e della mortalità. Inoltre, nei casi di danno da ischemia/riperfusione, il GLN aumenta il rapporto miocardico ATP/ADP e previene l'accumulo intracellulare di lattato.

Il GLN ha dimostrato di essere un nutriente chiave nella risposta del corpo allo stress e alle lesioni descritte in molteplici studi con lesioni miocardiche in vitro e in vivo a seguito di I/R. Questi includono glutatione miocardico potenziato, adenosina trifosfato (ATP) e glutammato (un importante substrato di stress per il miocardio stressato) lesioni post-I/R e induzione di proteine ​​​​da shock termico, in particolare Heat Shock Protein-70 (HSP-70) in pazienti in condizioni critiche. La tolleranza allo stress fornita da HSP-70 può proteggere da lesioni cellulari, lesioni polmonari, lesioni da ischemia/riperfusione e shock settico, dalle influenze GLN sulla risposta infiammatoria, lo stress ossidativo, la modulazione dell'apoptosi e l'integrità della barriera intestinale.

La protezione del miocardio in seguito a danno da ischemia e riperfusione è fondamentale nella gestione perioperatoria dei pazienti dopo bypass cardiopolmonare (CPB). Questa ischemia è il fattore più importante di rischio perioperatorio reversibile di complicanze cardiovascolari. I pazienti sottoposti a CPB con una macchina cuore-polmone (chiamata bypass cardiopolmonare) corrono un rischio maggiore di avere "infiammazioni" anormali nel loro corpo dopo l'intervento chirurgico. Tale infiammazione può contribuire a un recupero più lento dall'intervento chirurgico, un aumento del rischio di infezione, un aumento del rischio di danni ad organi diversi dal cuore e un decorso più complicato.

Numerosi studi sperimentali e clinici hanno dimostrato gli effetti cardioprotettivi del GLN, incluso un recupero funzionale miocardico potenziato dose-dipendente a seguito di ischemia normotermica acuta nel ratto. È stato anche dimostrato che il GLN riduce le dimensioni dell'infarto a circa il 39% in un modello di coniglio in seguito a danno da ischemia/riperfusione.[19] Il trattamento con GLN ha anche aumentato la tolleranza al carico nei pazienti con cardiopatia ischemica (IHD).

Nel 2012, uno studio clinico ha osservato una significativa diminuzione del TROP-I nei pazienti con cardiopatia ischemica sottoposti a CPB con circolazione extracorporea che hanno ricevuto (0,4 g/kg di GLN, soluzione Dipeptiven) un giorno prima dell'intervento. Il gruppo dei casi (n=25) ha mostrato livelli ridotti di TROP-I rispetto al gruppo di controllo (da 1,2 ng/ml a 2,4 ng/ml), p=0,035 nel primo giorno postoperatorio. Inoltre, l'indice cardiaco mediano e l'indice di ictus mediano erano più alti nel gruppo di casi dopo CPB, migliorando la funzione miocardica.

In un altro studio, gli autori hanno osservato livelli significativamente ridotti di TROP-I nel loro studio clinico-pilota. Hanno eseguito un intervento orale in pazienti sottoposti a CPB, somministrando 25 g due volte di supplemento GLN. I livelli di TROP-I erano significativamente più bassi a 24, 48 e 72 ore dopo l'intervento (tutti p <0,05).

Nonostante i vari dati sperimentali che mostrano gli effetti cardioprotettivi del GLN, mancano studi clinici con pazienti affetti da CPB. La scoperta che nei pazienti trattati con GLN orale prima del CPB si osservano livelli più bassi di marcatori di danno cardiaco può avere importanti implicazioni in questi pazienti. Lo scopo di questo studio è analizzare l'effetto di un'integrazione orale preoperatoria di GLN nel ridurre i livelli postoperatori di Troponina-I in pazienti messicani sottoposti a CPB in circolazione extracorporea. Il GLN orale proposto in questo studio si basa su ciò che è stato studiato in precedenza e su ciò che è considerato sicuro.

MATERIALI E METODI. Uno studio clinico controllato condotto su 28 pazienti sottoposti a bypass cardiopolmonare con diagnosi confermata di cardiopatia ischemica. Il protocollo è stato realizzato tra gennaio 2013 e dicembre 2014 presso l'ospedale specializzato del Western National Medical Center, Istituto messicano di sicurezza sociale.

Il protocollo ha ricevuto l'approvazione etica dal Comitato locale di etica nella ricerca e nella salute. Tutti i pazienti hanno dato il consenso informato prima della partecipazione.

I partecipanti erano uomini o donne non gravide, di età compresa tra 40 e 70 anni. I partecipanti sono stati esclusi sulla base di preesistenti disfunzioni renali, epatiche o altre condizioni di comorbilità come abuso di droghe o alcol, positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B/C o allergie verso componenti del GLN. I partecipanti sono stati esclusi anche sulla base dei segni di ischemia in corso, definiti dall'elevazione persistente dei livelli di TROP-I e CK-MB. Sono stati inoltre esclusi se seguivano una dieta con GLN supplementare.

Trattamento Dopo l'arruolamento nello studio, i pazienti sono stati randomizzati (buste cieche che sono state aperte in sequenza da un farmacista dello studio in cieco), per ricevere un gruppo di supplemento GLN orale o un gruppo di controllo (CONT) con maltodestrina (come carboidrato complesso isocalorico).

Tutti i ricercatori e gli operatori sanitari clinici sono stati ciechi per studiare l'intervento. Tutti i pazienti nel gruppo GLN hanno ricevuto un supplemento GLN. La dose totale di GLN/maltodestrina somministrata ai pazienti è stata standardizzata a 0,5 g/kg/die nei 3 giorni precedenti al CPB e l'assunzione di un'ultima dose di 0,25 g/kg/die di GLN/maltodestrina la mattina dell'intervento 4 ore prima dell'intervento inizio dell'anestesia.

La conformità con l'ingestione del farmaco in studio è stata valutata tramite chiamate di sollecito giornaliere da parte dell'investigatore dello studio e ha richiesto la restituzione di pacchi vuoti.

Raccolta e analisi del campione del paziente Il sangue è stato raccolto al basale (un'ora prima dell'intervento), quindi un'ora dopo l'intervento e 12 e 24 ore dopo l'intervento. Dopo la raccolta, il sangue è stato elaborato per l'analisi dei marcatori di danno cardiaco: TROP-I, creatina fosfochinasi (CPK) e creatina fosfochinasi-Mb (CPK-Mb) e sono stati analizzati utilizzando la tecnologia Meso Scale (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD).

Raccolta dei dati clinici Tutti i pazienti avevano informazioni demografiche essenziali raccolte così come la frazione di eiezione cardiaca preoperatoria al momento dell'arruolamento nello studio. Inoltre, sono state valutate le complicanze postoperatorie, tra cui ictus, infezioni e terapia vasopressoria postoperatoria. Sono stati misurati il ​​tempo del clamp aortico durante l'intervento chirurgico e i giorni nell'unità di terapia intensiva (UCI). È stata raccolta anche la mortalità nel periodo postoperatorio.

Analisi statistica Le variabili qualitative sono espresse come numeri grezzi e proporzioni, mentre le variabili quantitative sono espresse come medie ± deviazioni standard. Per confrontare le variabili quantitative nei risultati tra i due gruppi, è stato utilizzato il test U Mann Whitney. Le variabili qualitative sono state misurate utilizzando Chi 2 del test esatto di Fisher in tutti i valori attesi inferiori a 5. Un valore p di 0,05 o inferiore è stato considerato significativo. L'analisi è stata eseguita utilizzando Excel 2013 e Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versione 20 per Windows (IBM Corp., NY, USA).

Considerazioni etiche Lo studio è stato condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki e delle Linee guida per la ricerca sanitaria in Messico. Il protocollo è stato approvato dal Comitato Locale per la Ricerca Sanitaria.