Uno studio di HMPL-523 nelle neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato.
2. Capacità di rispettare il protocollo.
3. Età>=18 anni.
4. Performance status ECOG di 0 o 1.
5. Leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria, linfoma, mieloma multiplo (MM) Nella fase di espansione della dose, i tipi di tumore sono limitati a CLL/SLL recidivante o refrattario, MCL, FL (grado 1-3a), MZL e WM/LPL.
6. Hanno fallito almeno una terapia precedente o pazienti che non sono in grado di tollerare la terapia standard o non esiste una terapia curativa o una terapia di priorità più alta.

7. Nella fase di espansione della dose, i pazienti devono avere una malattia misurabile per una valutazione obiettiva della risposta.

   NOTA: malattia misurabile con FL, MCL, MZL, LPL o SLL definita come almeno 1 lesione misurabile bidimensionalmente (>1,5 cm nella sua dimensione massima mediante tomografia computerizzata [TC]), come definito nell'appendice 9.

8. Sopravvivenza prevista superiore a 24 settimane come determinato dallo sperimentatore.
9. I pazienti di sesso maschile o femminile in età fertile devono accettare di utilizzare contraccettivi a doppia barriera, preservativi, spugne, schiume, gelatine, diaframma o dispositivo intrauterino (IUD), contraccettivi (orali o parenterali), Implanon®, iniettabili o altre misure per evitare la gravidanza durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultimo giorno di trattamento. Le femmine in post-menopausa (>45 anni e senza mestruazioni da >1 anno) e le femmine sterilizzate chirurgicamente sono esenti da questo criterio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con linfoma primitivo del SNC.
2. Sistema nervoso centrale attivo noto o linfoma leptomeningeo.

3. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili <1,5×109/L
   2. Emoglobina <80g/L.
   3. Piastrine <75 × 109/L. NOTA: in fase di espansione, i pazienti con conta cellulare inferiore alle soglie sopra elencate possono essere considerati ammissibili se, secondo l'opinione degli investigatori, si ritiene che il motivo sia dovuto all'infiltrazione del midollo osseo. Lo sperimentatore discuterà l'idoneità di tali pazienti con lo sponsor e solo previa approvazione (confermata per iscritto) da parte dello sponsor un paziente sarà arruolato nello studio.

4. Funzione organica inadeguata, definita da quanto segue:

   1. Bilirubina totale >1,5 dell'ULN con la seguente eccezione:

      Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤3 dell'ULN e AST/ALT normali.

   2. AST e/o ALT > 2,5 l'ULN con la seguente eccezione: pazienti con malattia documentata infiltrazione del fegato possono avere livelli di AST e/o ALT ≤ 5 l'ULN.
   3. Creatinina sierica > 1,5 l'ULN o clearance della creatinina stimata < 50 ml/min.
   4. Amilasi o lipasi sierica > ULN.
   5. Trigliceridi e/o colesterolo >1,5 l'ULN.
   6. Rapporto internazionale normalizzato (INR)>1,5 l'ULN o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)>1,5 l'ULN.

   Per i pazienti che necessitano di terapia anticoagulante con warfarin, è richiesto un INR stabile tra 2-3. Se è necessaria l'anticoagulazione per una valvola cardiaca protesica, allora l'INR deve essere compreso tra 2,5 e 3,5 per l'idoneità NOTA: i pazienti possono essere presi in considerazione per lo studio se la funzionalità epatica o renale è compromessa, ma si ritiene che tale compromissione sia il risultato della condizione sottostante del paziente patologia. Lo sperimentatore discuterà l'idoneità di tali pazienti con lo Sponsor e solo previa approvazione (confermata per iscritto) da parte dello Sponsor un paziente sarà arruolato nello studio.

5. - Soggetti con presenza di secondi tumori maligni primari clinicamente rilevabili all'arruolamento o altri tumori maligni negli ultimi 2 anni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose radicalmente trattato della pelle, della cervice in situ o del seno in situ).
6. Qualsiasi terapia antitumorale, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale, la terapia biologica o la radioterapia entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
7. Terapia a base di erbe ≤1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Uso precedente di qualsiasi vaccino antitumorale.
9. Precedente trattamento con qualsiasi inibitore SYK (ad es. Fostamatinib).
10. Precedente somministrazione di radioimmunoterapia 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
11. Assunzione di forti inibitori del CYP3A e induttori e farmaci metabolizzati da CYP3A, 2B6 e 1A2 che sono identificati come farmaci terapeutici ristretti entro 7 giorni o 3 emivite, a seconda di quale sia il più lungo, prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio (fare riferimento all'Appendice 15).
12. Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado ≤1, ad eccezione dell'alopecia.
13. - Precedente trapianto autologo entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
14. - Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio o con qualsiasi evidenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite o necessità di immunosoppressori entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
15. Infezione attiva clinicamente significativa (polmonite)
16. - Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.

17. Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa cirrosi, abuso di alcol in corso o infezione attiva nota in corso da HIV, virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

    L'infezione attiva è definita come la necessità di trattamento con terapia antivirale o la presenza di risultati positivi al test per l'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B e/o anticorpo totale per l'epatite B core) o per l'anticorpo HCV.

    I pazienti che risultano positivi al test per l'anticorpo core dell'epatite B sono idonei solo se i risultati del test sono positivi anche per l'anticorpo di superficie dell'epatite B e la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per il DNA dell'HBV.

    I pazienti positivi per la sierologia dell'HCV sono idonei solo se il test per l'RNA dell'HCV è negativo.

18. Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo) o in allattamento.
19. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
20. Sindrome congenita del QT lungo o QTc > 450 msec.
21. Attualmente utilizza farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT o torsioni di punta (http:// www.crediblemeds.org)
22. - Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
23. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
24. Incapacità di assumere farmaci per via orale, procedure chirurgiche precedenti che influenzano l'assorbimento o ulcera peptica attiva.
25. Evidenza dell'immagine di calcoli biliari o altra malattia del dotto biliare entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
26. Trattamento nell'ambito di uno studio clinico entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
27. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che possa influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze terapeutiche.