Efficacia di KAE609 nella riduzione dell'infezione da P.Falciparum allo stadio sanguigno asessuato e sessuale e dell'infettività delle zanzare

Questo è uno studio di coorte sequenziale multiplo a centro singolo diviso in 2 parti (parte A e parte B). Un totale di 8 volontari sani per coorte saranno arruolati nella Parte A, che si concentrerà sulla caratterizzazione dell'attività antiparassitaria di KAE609 dopo la somministrazione di una singola dose nel modello di malaria in stadio di sangue indotto umano. Una volta completata la Parte A, la Parte B valuterà l'effetto di KAE609 in seguito al pretrattamento con piperachina sullo stadio sessuale/gametocitemia e la sua attività come inibitore della trasmissione successiva ai vettori di zanzare utilizzando saggi sperimentali di alimentazione delle zanzare.

Per la Parte A, la soglia per l'inizio del trattamento per un singolo soggetto si verificherà se la quantificazione quantitativa della reazione a catena della polimerasi di tutti i partecipanti in quella coorte è ≥ 1.000 parassiti/mL o se la quantificazione quantitativa della reazione a catena della polimerasi di qualsiasi partecipante è ≥ 5.000 parassiti/mL mL, e c'è evidenza clinica di malaria, come definita da un punteggio dei sintomi clinici ≥6. Alla prima coorte verrà somministrata una singola dose di KAE609. Durante la Parte A, può essere testata una seconda dose singola aggiuntiva di KAE609 per le coorti successive (~ 15 giorni dopo la prima dose di KAE609 ma può variare) se viene identificata la parassitemia sessuale. Le coorti successive della parte A (An) saranno dosate in base ai risultati della prima coorte (A1).

Per la Parte B, la soglia per l'inizio del trattamento per un singolo soggetto sarà quando la quantificazione della reazione a catena della polimerasi di tutti i partecipanti è ≥ 5.000 parassiti/mL o se la quantificazione della reazione a catena della polimerasi di qualsiasi partecipante è ≥ 5.000 parassiti/mL ed è accompagnata da un punteggio dei sintomi clinici ≥6, prima che tutti i partecipanti abbiano raggiunto la soglia di trattamento (quantificazione PCR ≥ 5.000), quindi il trattamento di quel partecipante inizierà entro un periodo di 24 ore. La coorte B riceverà un pretrattamento con piperachina (480 mg) seguito da KAE609 (~ 15 giorni) dopo piperachina.

Dopo il trattamento iniziale con KAE609 (Parte A) o Piperachina (Parte B) il giorno 1, i partecipanti saranno seguiti come soggetti interni per almeno 72 ore per garantire la tolleranza del trattamento e la risposta clinica. Se i soggetti stanno clinicamente bene secondo il giudizio dello sperimentatore, verranno dimessi e saranno monitorati su base ambulatoriale per la sicurezza e l'eliminazione dei parassiti della malaria tramite Reazione a catena della polimerasi quantitativa. Se uno qualsiasi dei soggetti dello studio in una coorte nella Parte A mostra evidenza di gametocitemia dopo il trattamento iniziale con KAE609, a quei soggetti verrà somministrata una seconda dose singola di KAE609 come paziente esterno. Nella parte B, dove si prevede una gametocitemia significativa poiché non si prevede che il trattamento iniziale con piperachina elimini i gametociti, verrà somministrata una singola dose di KAE609 al momento del picco di gametocitemia. La dose KAE609 per la Parte B sarà selezionata durante lo studio, sulla base dell'analisi farmacocinetica/farmacodinamica e di sicurezza della Parte A. Se viene identificata una parassitemia asessuale recrudescenza, verrà utilizzato l'inizio obbligatorio del farmaco di soccorso. Il trattamento per la recrudescenza sarà una singola dose di piperachina solo per la Parte A. Inoltre, alla fine dello studio verrà somministrato a tutti i partecipanti un trattamento curativo terminale obbligatorio. I partecipanti saranno monitorati per tre giorni per garantire l'aderenza alla terapia farmacologica di salvataggio. Gli eventi avversi saranno monitorati tramite monitoraggio telefonico, all'interno dell'unità di ricerca clinica, e sulla revisione fuori soggetto dopo l'inoculazione della malaria e la somministrazione del farmaco in studio antimalarico. I campioni di sangue per la valutazione della sicurezza, il monitoraggio della malaria e gli anticorpi dei globuli rossi verranno prelevati allo screening e/o al basale e in orari prestabiliti dopo il test della malaria.