Sicurezza ed efficacia della terapia genica rAAV.hCNGA3 in pazienti con acromatopsia legata a CNGA3 (Colourbridge)

Titolo: Sicurezza ed efficacia di una singola iniezione sottoretinica bilaterale di rAAV.hCNGA3 in pazienti adulti e minori con acromatopsia legata a CNGA3 studiata in uno studio randomizzato, controllato in lista d'attesa, in cieco con osservatore

Fase: I/II

Indicazioni: acromatopsia legata a CNGA3

Obiettivo: dimostrare la sicurezza e l'efficacia di una singola iniezione subretinale bilaterale di rAAV.hCNGA3 in pazienti adulti e minori con acromatopsia legata a CNGA3.

Disegno dello studio: studio aperto, monocentrico, randomizzato, controllato in lista d'attesa, con osservatore in maschera

Popolazione di studio:

Criteri di inclusione (entrambi gli occhi)

• diagnosi clinica di acromatopsia
• 6-12 anni
• ≥ 18 anni di età
• mutazione confermata in CNGA3
• BCVA ≥ 20/400
• uno spessore minimo dello strato nucleare esterno di 10µm a 3° di eccentricità (normale = 38±6µm)
• capacità di comprensione e disponibilità ad acconsentire al protocollo di studio
• nessuna infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare il preservativo durante i primi 6 mesi dopo il trattamento.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante i primi 6 mesi dopo il trattamento.
• test di gravidanza negativo in donne in età fertile (una donna in post-menopausa da due anni o chirurgicamente sterile non è considerata in età fertile)

Criteri di esclusione

• • qualsiasi altra retinopatia dovuta ad altre malattie, ad es. (ma non solo) ipertensione arteriosa, traumi o malattie infiammatorie acquisite (uveiti sierologiche), retinopatia del prematuro
• condizioni sistemiche (es. malattia coronarica, condizioni congenite/genetiche, malattie autoimmuni) che possono influenzare la partecipazione allo studio o le misure di esito
• partecipazione attuale o recente ad altri studi o somministrazione di agenti biologici negli ultimi tre mesi
• recente (6 mesi) chirurgia oculare, impianto intravitreale o sottoretinico di un dispositivo medico
• sensibilità nota a qualsiasi composto utilizzato nello studio
• controindicazioni all'immunosoppressione sistemica
• soggetto/partner in età fertile non disposto a utilizzare una contraccezione adeguata per sei mesi dopo la somministrazione
• donne in allattamento o in gravidanza
• qualsiasi altra causa che, a giudizio dello sperimentatore, renda i potenziali soggetti non idonei allo studio
• mutazioni in un altro gene dell'acromatopsia
• controindicazioni in vista dell'intervento programmato (es. anemia Hb<8g/dl, grave coagulopatia, gravi fluttuazioni della pressione arteriosa) incluse intolleranza e controindicazioni all'anestesia generale
• opacità oculare e cataratta matura
• infezione oculare da virus herpes simplex nella storia medica
• storia di neoplasie oculari
• disturbi della retina interna (ad es. distacco di retina nella storia del paziente)
• glaucoma definito come danno del nervo ottico
• occlusione retinica vascolare
• storia di diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 scarsamente controllato (HbA1c > 7%)
• pazienti trattati con corticoidi sistemici entro 14 giorni prima dell'inclusione
• malattia sistemica o valori di laboratorio anormali significativi dal punto di vista medico > 3 UNL nelle analisi del sangue, comprese le funzioni renali ed epatiche all'inclusione
• assenza di visione sull'altro occhio controlaterale
• controindicazione alla midriasi farmacologica (ad es. storia di glaucoma a blocco d'angolo)

Numero paziente: 3 Strati: Coorte A n = 4, ≥ 18 anni di età e precedente partecipazione alla fase I/II, Coorte B n = 4, ≥ 18 anni di età, Coorte C n= 6, 6-12 anni di età

Trattamento:

Ogni coorte riceverà una singola iniezione sottoretinica di 1x10e11 particelle del genoma vettoriale di rAAV.hCNGA3 in ciascun occhio in diversi punti temporali. La coorte A, in cui il primo occhio ha ricevuto il trattamento secondo la versione 5.0 del protocollo, riceverà solo un'iniezione nel secondo occhio.

Dopo la vitrectomia pars plana 23G standard a tre porte, verrà utilizzata una soluzione salina bilanciata per indurre un distacco retinico primario localizzato in modo controllato. La soluzione vettoriale verrà applicata utilizzando aghi per iniezione sottoretinica estensibili monouso da 41G all'interno di un corpo standard da 23G per adattarsi al sistema di porte.

Endpoint primario:

Endpoint primario di sicurezza: valutazione della sicurezza 12 mesi dopo il trattamento, in modo descrittivo Endpoint primario di efficacia: sensibilità al contrasto (Pelli Robson 3 m) 6 mesi dopo il trattamento

Principali endpoint secondari di efficacia 12 mesi dopo il trattamento:

• Sensibilità al contrasto (Pelli Robson 3 m)
• BCVA valutato utilizzando il protocollo di acuità visiva ETDRS
• Microperimetria (MAIA) (20°)
• Campimetria pupillare cromatica
• Risultati riportati dai pazienti (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) La sicurezza come endpoint primario sarà valutata mediante esame clinico dell'infiammazione oculare (lampada a fessura, biomicroscopia del fondo oculare, fotografia del fondo). La sicurezza sistemica sarà valutata mediante segni vitali, test di chimica clinica di routine (inclusi PCR, VES) e conta ematica completa/differenziale. I saggi di immunopatologia includeranno specifici test di immunoassorbimento enzimatico per anticorpi umorali contro la proteina del capside rAAV8. La biodistribuzione sarà monitorata mediante studi di reazione a catena della polimerasi sul genoma di rAAV8 nel sangue, nelle urine, nella saliva e nel liquido lacrimale.

Metodi statistici:

Efficacia: l'analisi dell'endpoint primario (sensibilità al contrasto dopo 6 mesi) verrà eseguita utilizzando un confronto pre/post per l'intero campione includendo entrambi gli occhi per la coorte B e C (n=10) e un solo occhio per la coorte A (n =4) con correzione GEE per la dipendenza dell'occhio sinistro e destro. Nel gruppo di attesa verrà utilizzata la seconda fase (terapeutica). La dipendenza appare per le coorti B e C che contribuiscono con entrambi gli occhi ma non per la coorte A che contribuisce con un solo occhio all'analisi di efficacia. Lo studio è alimentato per questa analisi. Useremo il tipo specifico di IEE (Independence Estimating Equations) che rivela errori standard corretti e una stima robusta per i parametri del modello.

Inoltre, confronteremo il gruppo di intervento rispetto al gruppo di controllo (gruppo in attesa) (n = 7 vs. 7), utilizzando l'analisi della covarianza aggiustata al basale e tra i confronti dei soggetti. Questa analisi utilizzerà i GEE come descritto per l'analisi primaria includendo entrambi gli occhi della coorte B e C e solo l'occhio appena trattato nella coorte A. Questa analisi sarà descrittiva e fornirà prove per la pianificazione di uno studio randomizzato di fase III.

La popolazione di analisi primaria sarà l'ITT in cui saranno inclusi solo i pazienti con misurazioni al basale. Per i pazienti che forniscono misurazioni basali in un occhio, sarà incluso solo questo occhio. L'imputazione multipla verrà eseguita con l'unità di campionamento "occhio" se sono disponibili solo i dati di base, ma non i dati di follow-up. Verranno forniti parametri descrittivi per l'intera coorte (n=14) e per i sub-strati (n=4, 4, 6 raggruppati), inoltre, verrà eseguita un'analisi di correlazione descrittiva per il confronto di misurazioni soggettive e oggettive.

Sicurezza (ITT): gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi saranno documentati utilizzando elenchi di righe e tabulazioni (verrà applicato il codice MedDRA). Verranno fornite tabulazioni di frequenza di determinate classi di eventi, inclusi intervalli di confidenza bilaterali al 95%.

Lo scopo dell'analisi (1) è ottenere prove per una stima della dimensione del campione per uno studio di fase III con un disegno simile, in cui l'analisi (2) sarà di conferma e alimentata in base a una stima della dimensione del campione.

Tempistica: dello studio novembre 2015 fine reclutamento 04/2022, fine dello studio 04/2027, durata dello studio per paziente: un anno con quattro anni di follow-up.

Il rapporto finale dello studio sarà preparato dopo il completamento del periodo di follow-up di quattro anni (5 anni dopo il trattamento).