Uno studio per valutare l'efficacia analgesica di ASP7962 in pazienti con dolore dovuto all'artrosi del ginocchio (OAK)

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha una diagnosi primaria di OA del ginocchio indice con sintomi per almeno 6 mesi prima dello screening e il paziente soddisfa i criteri di classificazione clinica dell'American College of Rheumatology per OA del ginocchio, definiti da quanto segue:

  • Dolore al ginocchio e almeno 3 dei seguenti 6:

    1. Età > 50 anni
    2. Rigidità mattutina < 30 minuti
    3. Crepitio sul movimento attivo
    4. Tenerezza ossea
    5. Ingrandimento osseo
    6. Nessun calore palpabile di sinovia
• Il paziente ha un'immagine radiografica del ginocchio indice (secondo i criteri minimi di qualità per l'immagine radiografica stabiliti dal lettore di radiologia centrale) che mostra evidenza di OA con un grado Kellgren-Lawrence ≥2 allo screening (basato sulla lettura centrale).
• - Il paziente ha dolore al ginocchio indice da moderato a grave (dolore dovuto a OA del ginocchio almeno 5 giorni alla settimana negli ultimi 3 mesi prima dello screening, come determinato dall'anamnesi del paziente).
• Il paziente è deambulante e il ginocchio indice non deve contenere alcun dispositivo ortopedico e/o protesico.
• Punteggio della sottoscala del dolore WOMAC (con un periodo di richiamo di 48 ore) nel ginocchio indice ≥ 4 al basale (visita 2 prima della dose, media di tutte le domande sulla sottoscala del dolore).
• Punteggio della sottoscala della funzione fisica WOMAC ≥ 4 al basale (visita 2 pre-dose, media di tutte le domande sulla sottoscala della funzione fisica con un periodo di richiamo di 48 ore).
• Il paziente è disposto a interrompere tutti gli attuali farmaci antidolorifici durante il periodo di riferimento e di trattamento (fino al giorno 57) (ad eccezione dei farmaci di soccorso consentiti). È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprofilassi.
• Il paziente è conforme alla registrazione quotidiana del dolore. La conformità con il completamento del diario sarà definita come valutazione media giornaliera del dolore in almeno 5 giorni del periodo di riferimento, di cui almeno 3 giorni negli ultimi 4 giorni prima della visita 2.
• Il paziente maschio e la sua coniuge/partner in età fertile devono utilizzare un metodo di barriera e 1 forma di controllo delle nascite altamente efficace a partire dallo screening e continuando per tutto il periodo dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il paziente di sesso maschile non deve donare sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

• La paziente donna deve:

  • Essere in età non fertile: post-menopausa (definita come almeno 1 anno senza mestruazioni) prima dello screening o sterilità chirurgica documentata
  • Oppure, se in età fertile: acconsentire a non tentare una gravidanza durante lo studio e per 28 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, e sottoporsi a un test di gravidanza negativo allo screening e al basale (visita 2 predose) e se eterosessuale attivo, accettare di utilizzare costantemente un metodo di barriera e 1 forma di controllo delle nascite altamente efficace a partire dallo screening e continuando per tutto il periodo di studio e per 28 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• La paziente deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening e continuando per tutto il periodo dello studio e per 28 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• La paziente di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo screening e continuando per tutto il periodo dello studio e per 28 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il paziente accetta di non partecipare a un altro studio sperimentale dallo screening fino al periodo di follow-up (fino al giorno 57).

Criteri di esclusione:

Anamnesi / Stato clinico:

• Il paziente ha una storia di tentativo di suicidio o comportamento suicidario. Ideazione suicidaria negli ultimi 12 mesi (una risposta "sì" alle domande 4 o 5 sulla porzione di ideazione suicidaria della Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]), o che sono a rischio significativo di suicidarsi, come giudicato dallo sperimentatore allo screening e al momento della randomizzazione.
• - Il paziente ha una psicosi attuale o pregressa, disturbo depressivo maggiore o altro disturbo psichiatrico clinicamente significativo.
• - Il paziente ha una malattia neurologica clinicamente significativa in corso o precedente, inclusi ma non limitati a neuropatia periferica, ictus, deterioramento cognitivo e convulsioni. Le convulsioni febbrili infantili non sono esclusive.
• Il paziente presenta qualsiasi disturbo muscoloscheletrico non controllato clinicamente significativo (ad eccezione di OA), cardiovascolare, gastrointestinale, endocrinologico (il diabete mellito è consentito se controllato [emoglobina glicata (HbA1c) ≤ 8,0%] e nessuna neuropatia periferica), ematologico, epatico, immunologico, malattie metaboliche, urologiche, polmonari, dermatologiche, renali e/o altre malattie importanti.
• - Il paziente ha un tumore maligno attivo o una storia di tumore maligno (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato) negli ultimi 5 anni.
• Il paziente ha una storia di artrite infiammatoria (compresa l'artrite reumatoide o una storia di RPOA, osteonecrosi o necrosi avascolare delle ossa e/o delle articolazioni) o ha altre diagnosi che possono aumentare il rischio di RPOA (ad esempio, OA atrofica preesistente, frattura da insufficienza subcondrale), o grave disallineamento del ginocchio o qualsiasi altra condizione correlata all'articolazione che renda il paziente inadatto alla partecipazione allo studio (ad es. frattura da insufficienza subcondrale).
• Il paziente presenta reperti suggestivi di RPOA o un aumentato rischio di RPOA nelle radiografie di screening delle articolazioni indice o non indice (in base alla lettura centrale).
• - Il paziente ha una storia di intervento chirurgico alla spalla, trauma clinicamente significativo o sintomi attuali, inclusi dolore o ridotta mobilità dell'articolazione della spalla.
• Il paziente ha una coagulopatia, sta assumendo anticoagulanti o gli è stata diagnosticata una trombocitopenia o un disturbo piastrinico funzionale.
• Il paziente ha una storia di intolleranza al paracetamolo, o esistenza di condizioni mediche o uso di farmaci concomitanti per i quali il paracetamolo è controindicato.

• Il paziente ha controindicazioni al naprossene incluso ma non limitato a:

  • Ipersensibilità nota al tramadolo (un paziente con intolleranza o ipersensibilità è consentito, se il paziente accetta di limitare il farmaco di soccorso al paracetamolo).
  • Asma, rinite, polipi nasali, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo l'assunzione di aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
  • Chirurgia anticipata dell'innesto di bypass dell'arteria coronaria durante lo studio.
  • Attivo o storia di ulcera peptica.
  • Attivo o storia di sanguinamento gastrointestinale (ad eccezione delle emorroidi) o perforazione.

• Il paziente ha controindicazioni al tramadolo incluso ma non limitato a

  • Ipersensibilità nota al tramadolo.
  • - Il paziente ha utilizzato un inibitore della monoaminossidasi nelle 2 settimane precedenti lo screening o durante i periodi di screening o basale.
• Il paziente ha un indice di massa corporea (BMI) > 39 kg/m2.

Cardiovascolare:

• Il paziente presenta un'anomalia clinicamente significativa all'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) allo screening o al basale (visita 2 prima della dose).

• Il paziente presenta uno dei seguenti:

  • Storia una tantum di ictus ischemico o emorragico, arresto cardiaco, torsione di punta, cardiopatia strutturale clinicamente significativa o storia personale o familiare di sindrome del QT lungo.
  • Entro 12 mesi prima della visita 2: sindrome coronarica acuta (ad es. infarto del miocardio, angina instabile [la cardiopatia ischemica è consentita]); attacco ischemico transitorio; procedura di rivascolarizzazione coronarica o periferica; aritmie cardiache clinicamente significative (inclusi fibrillazione o flutter atriale), blocco cardiaco (il blocco cardiaco di primo grado è consentito purché l'intervallo PR non sia superiore a 240 msec) o altri disturbi cardiovascolari clinicamente significativi.
  • Insufficienza cardiaca in atto (classe III e IV della New York Heart Association [NYHA]).
• Il paziente ha una frequenza cardiaca a riposo < 50 o > 100 battiti al minuto (bpm); pressione arteriosa sistolica (SBP) > 160 mm Hg; pressione arteriosa diastolica (DBP) > 90 mm Hg allo screening o al basale (visita 2 prima della dose). Queste valutazioni possono essere ripetute una volta, dopo un periodo di tempo ragionevole a discrezione dell'investigatore. Se la misurazione ripetuta soddisfa i criteri di cui sopra, il paziente verrà escluso.
• Il paziente ha una storia di eventi sincopali inspiegabili o presenta ipotensione ortostatica sintomatica allo screening o al basale (visita 2 pre-dose), definita come sintomi correlati alla postura e almeno uno dei seguenti: PAS in piedi ≥ 20 mm Hg inferiore a PAS in posizione supina, PAS in piedi ≥ 10 mm Hg inferiore a DBP in posizione supina.

Chimica Clinica / Ematologia:

• - Il paziente presenta (secondo lo sperimentatore) anomalie clinicamente significative in chimica clinica, ematologia o analisi delle urine allo screening. Queste valutazioni possono essere ripetute una volta, dopo un periodo di tempo ragionevole a discrezione dell'investigatore (ma entro il periodo di screening).
• - Il paziente ha esami del fegato (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], bilirubina totale [TBL]) > 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN] allo screening. Queste valutazioni possono essere ripetute una volta, dopo un periodo di tempo ragionevole a discrezione dell'investigatore (ma entro il periodo di screening).
• Il paziente ha una velocità di filtrazione glomerulare stimata di ≤ 60 ml/min/1,73 m2 (Modifica della dieta nella malattia renale [MDRD] calcolo) allo screening.
• Il paziente ha un risultato positivo del test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), per gli anticorpi del virus dell'epatite A (immunoglobulina M) (anti-HAV [IgM]), per gli anticorpi del virus dell'epatite C (anti-HCV) o per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) e/o di tipo 2 (HIV-2) allo screening.

Precedente farmaco / intervento medico:

• - Il paziente ha ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni (o 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dello screening o è programmato per ricevere un farmaco sperimentale diverso dai trattamenti in studio in cieco durante il corso di questo studio.
• Il paziente ha ricevuto in precedenza anticorpi contro NGF entro 3 mesi prima dello screening.
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante o un intervento ortopedico entro 3 mesi prima dello screening o ha in programma un intervento chirurgico durante lo studio.
• Paziente che non è un candidato idoneo per la chirurgia di sostituzione articolare e che non è in grado di interrompere l'uso cronico di FANS.
• - Il paziente ha ricevuto corticosteroidi intra-articolari o anestetici locali intra-articolari entro 3 mesi prima dello screening, acido ialuronico intra-articolare entro 6 mesi prima dello screening o una qualsiasi di queste terapie durante i periodi di screening o basale.
• Il paziente ha ricevuto corticosteroidi sistemici negli ultimi 30 giorni prima dello screening o durante i periodi di screening o basale (sono consentiti corticosteroidi topici, nasali e inalatori).
• Il paziente ha ricevuto qualsiasi farmaco o terapia non farmacologica con efficacia nel ridurre il dolore dell'OA del ginocchio, compresi i prodotti da banco (OTC) (ad eccezione di impacchi di ghiaccio, riposo e paracetamolo) durante il periodo basale.
• - Il paziente ha iniziato o interrotto la fisioterapia, l'agopuntura o la stimolazione nervosa elettrica transcutanea correlata al trattamento del ginocchio indice entro 4 settimane prima dello screening o durante i periodi di screening o basale. Saranno consentiti regimi stabili di queste terapie introdotte più di 4 settimane prima dello screening se il regime deve continuare invariato durante lo studio.
• Il paziente ha utilizzato oppioidi per più di 4 giorni durante la settimana precedente lo screening o durante il periodo di screening; o ha ricevuto oppioidi durante il periodo di riferimento.
• Il paziente ha utilizzato inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) nei 12 mesi precedenti la visita 2.
• Il paziente ha utilizzato regolarmente qualsiasi potente induttore sistemico del metabolismo del citocromo P450 (CYP) 3A (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni) nei 3 mesi precedenti la visita 2.
• Il paziente non ha rispettato i requisiti per i farmaci limitati e proibiti e le terapie non farmacologiche durante il periodo di riferimento.

Uso ricreativo di droghe:

• Il paziente ha uno screening positivo per alcol o droghe ricreative (compresi i cannabinoidi) o sostanze controllate non prescritte allo screening (queste valutazioni possono essere ripetute una volta, dopo un ragionevole periodo di tempo a discrezione dello sperimentatore, ma entro il periodo di screening) o al basale.
• - Il paziente ha una storia di abuso / dipendenza / uso improprio di alcol o droghe entro 1 anno prima dello screening.

Generale:

• Il paziente ha una sindrome da condizione dolorosa (ad es. Neuropatia, fibromialgia) o altra condizione medica o artritica concomitante che ha il potenziale per confondere la valutazione del dolore nel ginocchio indice, secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Il paziente ha un punteggio HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) > 12 su entrambe le sottoscale allo screening o al basale (visita 2 prima della dose).
• Il paziente è coinvolto in una richiesta di risarcimento dei lavoratori in corso o conclusa, disabilità o contenzioso relativo al ginocchio indice o a qualsiasi problema di dolore.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente inadatto alla partecipazione allo studio.
• Il paziente è un dipendente del Gruppo Astellas, l'Organizzazione di ricerca a contratto (CRO) coinvolta o il sito dello sperimentatore che esegue lo studio.