Analisi dei risultati dopo la diagnosi e il trattamento del cancro alla prostata nei portatori di mutazioni germinali rare (GENPROS)

Ogni anno in tutto il mondo vengono diagnosticati oltre 900.000 nuovi casi di cancro alla prostata (PCa). Il PCa viene raramente diagnosticato negli uomini di età inferiore ai 50 anni, ma la sua incidenza aumenta rapidamente da allora in poi. Escludendo l'età avanzata, il più forte fattore di rischio per la malattia è una storia familiare di PCa che suggerisce l'importanza dei fattori genetici nello sviluppo della malattia. Gli studi di associazione su tutto il genoma (GWAS) hanno identificato oltre 70 loci di suscettibilità associati a modesti rischi relativi di PCa, che presi insieme spiegano circa il 30% del rischio familiare di PCa. Sono state identificate anche varianti genetiche più rare che conferiscono rischi di PCa più elevati, come i geni BRCA1, BRCA2, HOXB13 e la sindrome di Lynch. Sebbene la maggior parte dei pazienti con PCa possa necessitare solo di una sorveglianza attiva o essere curata con un trattamento primario radicale, altri finiranno per soccombere alla malattia avanzata. In effetti, il PCa rappresenta la seconda causa più comune di decessi maschili correlati al cancro negli Stati Uniti e la sesta in tutto il mondo, con oltre 250.000 decessi all'anno. Pertanto, è essenziale identificare in anticipo quei pazienti con una forma letale di PCa e diversi studi hanno suggerito che i portatori di mutazioni BRCA1 e BRCA2 potrebbero costituire una di queste popolazioni.

Mutazioni BRCA Le mutazioni germinali BRCA2 sono gli eventi genetici che conferiscono il più alto rischio di PCa finora conosciuto (8,6 volte negli uomini ≤65 anni) mentre l'effetto di BRCA1 è più modesto (3,5 volte). Le mutazioni germinali BRCA2 e BRCA1 sono presenti rispettivamente nell'1,2% e nello 0,44% dei casi sporadici di PCa. Mutazioni germinali deleterie in entrambi i geni BRCA1 e BRCA2 sono state associate a malattie più aggressive e scarsi risultati clinici.

Abbiamo recentemente riportato l'analisi dei pazienti con PCa del 2019, 18 e 61 dei quali ospitavano rispettivamente mutazioni germinali BRCA1 e BRCA2. Questo è il più grande studio fino ad oggi che indaga le caratteristiche cliniche e l'esito dei pazienti con PCa con e senza mutazioni BRCA. I nostri risultati rivelano che un ampio spettro di mutazioni patogene nei geni BRCA1 e BRCA2 conferisce un fenotipo PCa più aggressivo e questi tumori sono più frequentemente associati a coinvolgimento linfonodale e metastasi a distanza alla diagnosi rispetto a PCa nei non portatori. I portatori di BRCA1 e BRCA2 avevano una maggiore incidenza di tumori scarsamente differenziati, presentati con tumori più grandi e una maggiore incidenza di coinvolgimento linfonodale e metastasi a distanza. Abbiamo anche dimostrato che le mutazioni germinali di BRCA2 nel PCa sono un fattore prognostico per la scarsa sopravvivenza globale, causano sopravvivenza specifica e sopravvivenza libera da metastasi, indipendentemente da altri fattori prognostici classici, tra cui stadio, punteggio di Gleason e PSA. Nella nostra serie abbiamo osservato che sebbene i portatori di BRCA1 presentassero caratteristiche di rischio di base simili a quelli dei portatori di BRCA2, i loro parametri di sopravvivenza erano più simili a quelli dei non portatori. Lo stato BRCA2, ma non BRCA1, è stato confermato come fattore prognostico indipendente per l'esito del PCa. Tuttavia, il nostro studio e altri hanno incluso un piccolo numero di portatori di BRCA1 a causa dell'incidenza relativamente bassa di PCa nei portatori di queste mutazioni e le conclusioni riguardanti questo gruppo di pazienti dovrebbero essere prese con cautela.

Gli studi sopra menzionati suggeriscono che il PCa associato a mutazioni BRCA della linea germinale può rispondere in modo diverso ai trattamenti convenzionali attualmente disponibili per il PCa. Nella popolazione generale viene utilizzato un approccio multidisciplinare e le opzioni terapeutiche comprendono sorveglianza attiva, chirurgia, radioterapia (fascio esterno o brachiterapia), terapia di deprivazione androgenica e chemioterapia. Nessuno studio fino ad oggi ha indagato se esiste una strategia di trattamento ottimale specifica per i portatori di mutazione BRCA. Pertanto, è urgentemente necessario un ampio studio per analizzare i risultati dei portatori di BRCA dopo il trattamento con chirurgia radicale, radioterapia e chemioterapia in quanto ciò consentirebbe una gestione su misura per questi pazienti. Anche l'implementazione della diagnosi precoce in questi pazienti può essere cruciale e attualmente lo studio IMPACT sta valutando l'utilità dello screening del PCa basato sul PSA nei portatori asintomatici di BRCA.

Sindrome di Lynch Un altro gruppo in cui è stato segnalato un rischio più elevato di PCa è quello dei pazienti con sindrome di Lynch. La sindrome di Lynch è una sindrome multitumorale causata da mutazioni germinali nei geni MMR; MLH1, MSH2 o MSH6. I tumori del colon-retto sono il fenotipo tumorale predominante e i pazienti con questa sindrome hanno una probabilità del 70% di sviluppare la malattia entro i 70 anni. Inoltre, vi è un aumentato rischio di tumori extracolonici, tra cui endometrio, stomaco, intestino tenue, ovaio, uretere, pelvi renale, cervello delle vie biliari e pancreas. Il PCa è stato riportato in queste famiglie, ma solo di recente è stato dimostrato che è una caratteristica della sindrome di Lynch. Al momento, si sa poco sull'associazione tra le mutazioni germinali in questi geni e il fenotipo e l'esito del PCa. Il cancro alla prostata è stato descritto come un tumore componente della sindrome di Lynch. Il rischio cumulativo stimato nel corso della vita è due volte superiore a quello della popolazione generale. Il rischio cumulativo di cancro alla prostata all'età di 60 anni era del 6,3% e all'età di 80 anni era del 30%.

HOXB13 Recentemente, una mutazione rara e ricorrente (G84E) in HOXB13, nella regione 17q21-12, è stata segnalata come associata al rischio di cancro alla prostata. Il gene del fattore di trascrizione homeobox è importante nello sviluppo della prostata. La mutazione HOXB13 G84E si trova fino al 5% delle famiglie di PCa, principalmente nel Nord Europa. Un altro gruppo ha intrapreso una revisione sistematica della letteratura sugli studi sulla mutazione Germline Homeobox B13 G84E nei discendenti europei. È stata condotta una meta-analisi di 24213 casi di PCa e 73631 controlli, che hanno confermato che la mutazione HOXB13 G84E è associata a un aumento del rischio di cancro alla prostata con un rapporto di probabilità di 4,07 (IC 95%: 3,05-5,45). Un'analisi per sottogruppi basata sull'origine etnica ha rivelato che l'odds ratio era più alto per gli europei occidentali (OR=8,66) e più basso per i nordeuropei (OR=3,63). La mutazione G84E era associata a PCa ad esordio precoce con un Odds Ratio di 10,11 per PCa a esordio precoce e 3,63 per PCa a esordio tardivo. Nel valutare l'aggressività della malattia, la mutazione G84E sembrava non predire una presentazione più aggressiva. Sebbene siano necessari ulteriori studi per definire l'utilità clinica di queste osservazioni, è stato suggerito che questa variante possa anche essere associata a caratteristiche di tumori più indifferenziati e quindi possa essere associata a una malattia più aggressiva.

1. Razionale GENPROS mira a osservare gli esiti in pazienti con varianti genetiche germinali rare tra cui BRCA1, BRCA2, HOXB13, portatori di mutazioni del gene MMR dopo la diagnosi e il trattamento del cancro alla prostata (PCa).

L'endpoint primario è la sopravvivenza specifica per causa relativa (CSS) per gli uomini con PCa e una mutazione germinale in un gene di predisposizione al cancro alla prostata. Ciò sarà di fondamentale importanza per supportare gli studi clinici che studiano la gestione più appropriata del PCa in questo gruppo di pazienti ad alto rischio.

Lo studio include una coorte di portatori di mutazioni genetiche rare con PCa e un gruppo di controllo formato da pazienti con PCa noti per non portare mutazioni negli stessi geni per il confronto. In primo luogo, verranno reclutati portatori di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 e man mano che altre varianti geniche vengono testate in ambito clinico e di ricerca, espanderemo il protocollo per esaminare anche queste associazioni.

I dati clinici riguardanti la diagnosi, il trattamento, la recidiva e gli esiti del PCa saranno raccolti in modo retrospettivo e prospettico attraverso il contatto con il team di trattamento del partecipante. Tutti gli uomini di questo studio saranno seguiti per almeno cinque anni dopo l'arruolamento nello studio.

Verrà richiesto anche un campione del PCa del partecipante per il profilo molecolare, nonché la loro storia familiare di cancro. Raccoglieremo anche un campione di DNA per l'analisi dei profili allelici comuni e specifici alleli comuni e la loro associazione con la prognosi e gli esiti.

Lo studio sarà condotto in una serie di siti internazionali, previa approvazione dell'IRB.