Regressione della fibrosi e inversione della disfunzione diastolica nei pazienti con HFPEF trattati con CDC allogenici (RegressHFpEF)

L'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFPEF) è una sindrome di insufficienza cardiaca clinica distinta e rappresenta un'esigenza critica insoddisfatta nella medicina cardiovascolare. I pazienti con HFPEF hanno un marcato aumento di morbilità e mortalità e una profonda disabilità clinica. Tuttavia, ad oggi, nessuna strategia di gestione è stata dimostrata per ridurre la morbilità e la mortalità o diminuire la disabilità clinica subita dai pazienti con HFPEF. comprensione dei meccanismi fisiopatologici alla base dello sviluppo di HFPEF. Studi su pazienti veterani con HFPEF e su modelli animali rilevanti di HFPEF hanno dimostrato che un meccanismo critico che contribuisce all'HFPEF sono i cambiamenti nell'omeostasi del collagene fibrillare dell'interstizio cardiaco e della matrice extracellulare (ECM). Studi preliminari presentati in questa domanda dimostrano che un'applicazione altamente innovativa della terapia con cellule staminali a un modello di roditore di HFPEF determina la regressione della fibrosi ECM e l'inversione della disfunzione diastolica LV. Questi studi preliminari costituiscono la base per i 3 obiettivi specifici proposti in questa applicazione che si rivolge HFPEF nei veterani.

Gli obiettivi primari e secondari di questo studio sono anche determinare il profilo di sicurezza di CAP-1002 somministrato mediante infusione intracoronarica in pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione conservata (HFPEF) e valutare gli endpoint esplorativi di efficacia per determinare se il trattamento di pazienti con HFPEF con i CDC allogenici influenzano lo stato funzionale clinico (punteggi QOL), la tolleranza all'esercizio (6 Minute Walk Test - 6MWT), l'emodinamica dell'esercizio (ergometria da esercizio supino durante il cateterismo del cuore destro), la fibrosi interstiziale del miocardio (MRI con mappatura T1 nativa e calcolo del volume extracellulare [ECV ] dopo somministrazione di gadolinio), fibrosi macroscopica da aumento ritardato del gadolinio (DGE) e funzione diastolica (cateterizzazione, ecocardiografia, BNP).

Se un paziente soddisfa i criteri di inclusione di SC clinico, FE conservata, aumento del BNP e aumento delle dimensioni del LA e non ha nessuno dei criteri di esclusione (vedere i dettagli di seguito), sarà acconsentito e sottoposto ad angiografia coronarica TC (per definire l'anatomia coronarica) e screening degli anticorpi specifici del donatore (DSA). Se la CAD significativa viene identificata dalla TC e confermata dalla successiva arteriografia coronarica e FFR, i soggetti verranno indirizzati al proprio medico per prendere in considerazione una procedura di rivascolarizzazione. Se tali soggetti vengono sottoposti a una procedura di rivascolarizzazione, i soggetti possono essere riconsiderati e sottoposti a un nuovo screening per lo studio, meno una TC ripetuta, dopo un minimo di 3 mesi dopo la rivascolarizzazione.

Tutti i pazienti riceveranno CAP-1002 o placebo somministrato attraverso un catetere coronarico inserito nelle arterie coronarie destra e sinistra utilizzando tecniche standard nel laboratorio di cateterizzazione cardiaca. Verrà utilizzato un catetere cardiaco destro per ottenere l'emodinamica di base (pre-infusione). Tutti i pazienti riceveranno 25 milioni di cellule (CAP-1002) o placebo in ciascuna delle 3 arterie coronarie. La somministrazione di una dose sequenziale di 25 milioni di cellule ciascuna sospesa in 10 mL di soluzione di crioconservazione (CryoStor® CS10, BioLife Solutions, Inc.) contenente il 10% di dimetilsolfossido (DMSO) e 1800 unità di eparina e 45 mcg di nitro verrà erogata tramite un catetere coronarico . Inoltre, a ciascun paziente vengono somministrati anche quattro millilitri di una soluzione di lavaggio intermedia contenente soluzione fisiologica. I pazienti randomizzati al gruppo placebo riceveranno iniezioni di placebo costituite da CAP-1002 meno il costituente CDC attivo. Ogni sacca da 10 ml di 25 milioni di cellule verrà infusa oltre 1 ml/min. Tutte le procedure saranno eseguite dall'interventista cardiaco (Dr Fernandes). Il paziente riceverà anestesia locale +/- lieve sedazione cosciente in caso di ansia eccessiva. Durante e tra le infusioni, misurazioni multiple di scambio gassoso, emodinamica, inclusa la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca e monitoraggio di eventuali aritmie (ventricolari e sopraventricolari). I fluidi sono consentiti per l'ipotensione durante la procedura, così come gli inotropi a basso dosaggio come la dobutamina e l'uso di ossido nitrico inalato. VPC o NSVT possono essere visti con l'inserimento del catetere PA mentre attraversa il RV ed è facilmente risolto rimuovendo il catetere. L'ossigeno verrà utilizzato in quei pazienti già in terapia con O2 al basale e, se necessario, per trattare l'ipossia temporanea qualora ciò si verificasse. Se si verificano eventi avversi significativi, l'infusione di cellule verrà interrotta. Gli eventi correlati all'infusione pre-specificati includono quanto segue entro 6 ore dall'infusione di CDC: ipotensione refrattaria che richiede pressori e inotropi, ipossiemia significativa che richiede FiO2 > 0,4 ​​o un incremento di > 0,2 rispetto al basale, nuova aritmia cardiaca che richiede cardioversione, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, asistolia o attività elettrica senza polso, grave reazione trasfusionale acuta (immune o correlata a un'infezione).