Sperimentazione clinica di fenformina in combinazione con inibitore BRAF + inibitore MEK per pazienti con melanoma con mutazione BRAF

Criterio di inclusione:

• AJCC (2009) melanoma in stadio IV, o melanoma in stadio III non curabile chirurgicamente e in progressione o in pazienti per i quali il trattamento neoadiuvante è ritenuto accettabile. I pazienti devono avere almeno 1 lesione target misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
• Il melanoma deve ospitare una mutazione attivante BRAF V600. Una precedente terapia con un inibitore di BRAF e/o MEK è consentita solo nella fase di aumento della dose. Tuttavia, i pazienti che hanno interrotto il precedente inibitore del RAF a causa dell'intolleranza al farmaco piuttosto che a causa della progressione non saranno idonei.
• Prova istologica di melanoma rivista e confermata dall'istituzione curante. Il melanoma deve avere una mutazione BRAFV600E o BRAFV600K documentata mediante genotipizzazione o IHC12 eseguita da un laboratorio certificato CLIA. Presso MSK, il laboratorio Diagnostic Molecular Pathology ha sviluppato e implementato un test di sequenziamento del DNA di nuova generazione basato sulla cattura mirato, MSK-IMPACTTM, per profilare tutti gli esoni codificanti proteine ​​e gli introni selezionati da 410 oncogeni e geni oncosoppressori in paraffina fissata in formalina tessuti incorporati (Cheng, D.T., et al., J Mol Diagn, 2015. 17(3): pag. 251-64). MSK-IMPACTTM è stato approvato dal Dipartimento della Salute dello Stato di New York per essere eseguito come analisi clinica nel laboratorio di patologia molecolare diagnostica conforme a CLIA. MSK-IMPACTTM è in grado di rilevare mutazioni, alterazioni del numero di copie e variazioni strutturali. BRAF Exon15 è stato catturato dal pannello MSK-IMPACTTM e la mutazione c.1799T>A (p.V600E) è stata completamente convalidata secondo i requisiti dello Stato di New York. I risultati dettagliati della convalida di questa mutazione sono stati inclusi nel pacchetto di convalida presentato al Dipartimento della Salute dello Stato di New York.
• Presso MGH, i campioni saranno testati utilizzando una tecnologia di reazione a catena della polimerasi multiplex (PCR) chiamata Anchored Multiplex PCR (AMP) per il rilevamento di varianti a singolo nucleotide (SNV) e inserimento/delezione (indel) nel DNA genomico utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS). In breve, il DNA genomico è stato isolato da un campione di tumore incorporato in paraffina fissato in formalina e tagliato con lo strumento Covaris M220, seguito da riparazione finale, adenilazione e legatura con un adattatore. Una libreria di sequenziamento mirata a punti caldi ed esoni in 39 geni (inclusi BRAF, esoni 11 e 15) viene generata utilizzando due reazioni PCR emi-annidate. I risultati del sequenziamento paired-end di basi Illumina MiSeq 2 x 147 sono allineati al riferimento del genoma umano hg19 utilizzando BWA-MEM (Li H e Durbin R. Bioinformatics 2009;25(14):1754-60). MuTect (Cibulskis K, et al. Nat Biotechnol 2013;31(3):213-9) e un algoritmo di analisi di inserimento/cancellazione sviluppato in laboratorio vengono utilizzati rispettivamente per il rilevamento delle varianti SNV e indel. Questo test è stato convalidato per rilevare le varianti SNV e indel con una frequenza allelica del 5% o superiore nelle regioni target con copertura di lettura sufficiente. Questo test è stato sviluppato e le sue caratteristiche prestazionali sono state determinate dal MGH Center for Integrated Diagnostics.
• I pazienti devono essere adeguatamente ripresi da intervento chirurgico, radioterapia o qualsiasi complicanza chirurgica prima dell'arruolamento.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG di 0-2.
• La capacità di ingoiare pillole e seguire il protocollo in altro modo.
• I pazienti con metastasi del SNC trattate saranno idonei se non sintomatici, la malattia del SNC è rimasta stabile per un minimo di 6 settimane e il paziente necessita di una dose inferiore o uguale all'equivalente di 2 mg/die di desametasone.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 K/mcL
  • Piastrine ≥100 K/mcL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,2 X limite superiore della norma istituzionale (ULN) o ≤ 3,0 X ULN istituzionale se il paziente ha la sindrome di Gilbert
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 1,2 X limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • Creatinina ≤ 1,4 mg/dl

Criteri di esclusione:

• Diabete di tipo I o di tipo II
• Una storia di insufficienza renale (a meno che non si riprenda da almeno 6 mesi), acidosi lattica, ipoglicemia ricorrente o grave o malattia polmonare ostruttiva cronica significativa. I pazienti non saranno esclusi per episodi reversibili di creatinina elevata a causa di ipovolemia.
• Patologie epatiche o renali acute o croniche.
• Uso concomitante di agenti ipoglicemizzanti o qualsiasi terapia sistemica per il melanoma. Sarà consentita la radioterapia palliativa a campo limitato
• Uso corrente di un farmaco proibito.

• Vemurafenib

  • Evitare induttori e inibitori del CYP3A4
  • Attenzione ai farmaci metabolizzati dal CTP1A2 (clozapam, olanzapina, fluvoxamina, aloperidolo, teofillina, caffeina).

• Encorafenib

  • Evitare induttori e inibitori del CYP3A4
  • Evitare farmaci che aumentano l'intervallo QTc

• Dabrafenib

  • Evitare gli induttori e gli inibitori del CYP3A4 o del CYP2CA8 (fare riferimento all'Appendice C per farmaci specifici).
• Presenza di condizioni che interferiranno in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci.
• Una storia di carenza nota di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
• Donne in gravidanza e/o in allattamento
• Un secondo tumore maligno metastatico precedente o concomitante entro 3 anni, anche se non richiede una terapia attiva. Ad esempio, i pazienti con concomitanti tumori maligni a cellule B indolenti non saranno ammissibili. Saranno ammissibili i pazienti con un precedente tumore maligno resecato in situ o di stadio I che si ritenesse guarito.
• Altre malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. La classe ≥2 della New York Heart Association costituirà un criterio di esclusione.
• Intervallo QTc > 500 msec a meno che non sia presente anche un blocco di branca.
• Pazienti con metastasi cerebrali a meno che non soddisfino i criteri della sezione 6.1.8.
• Pazienti attualmente in trattamento con altri trattamenti anti-melanoma. Le tossicità attribuibili a qualsiasi terapia precedente devono essersi risolte al grado 1 o superiore prima dell'arruolamento. Le endocrinopatie di grado 2, ad eccezione del diabete, che sono in corso da una precedente immunoterapia non escluderanno il paziente fintanto che il paziente assume adeguate dosi sostitutive di ormone.
• Pazienti che ricevono un trattamento steroideo che supera la dose sostitutiva
• Nella fase di espansione della dose dello studio, il precedente trattamento con un inibitore di BRAF sarà un criterio di esclusione. Ciò include il precedente adiuvante dabrafenib/trametinib.

Inclusione delle donne e delle minoranze:

• Possono partecipare a questa prova sia uomini che donne e membri di tutte le razze e gruppi etnici.