Sperimentazione clinica per determinare la dose tollerabile di Vorinostat in pazienti con malattia di Alzheimer lieve (VostatAD01)

Criterio di inclusione:

• consenso informato scritto alla partecipazione allo studio
• verificata capacità di consenso da parte di un medico non coinvolto nello studio
• malattia di Alzheimer lieve (criteri NINCDS/ADRDA e Mini-Mental State Examination (MMSE) 22-27)
• età (compreso) da 55 a 90 anni
• i soggetti devono essere in grado di soddisfare i requisiti descritti nel protocollo di studio
• vita ambulatoriale
• L'informatore vive con il soggetto nella stessa abitazione
• Rosen ha modificato il punteggio di ischemia di Hachinski ≤4
• riguardante solo le pazienti di sesso femminile: postmenopausa
• riguardante solo i pazienti di sesso maschile: impegno all'uso di un contraccettivo adeguato
• studio di imaging cerebrale (CT o cMRI), che è coerente con una diagnosi di probabile malattia di Alzheimer (non più vecchia di 3 anni)

Criteri di esclusione:

• altre malattie neurologiche e psichiatriche che spiegano i deficit cognitivi meglio di una diagnosi di AD
• cospicua scansione MRI / CCT che spiega i deficit cognitivi meglio di una diagnosi di AD
• gravi disturbi fisici, neurologici o psichiatrici che interferiscono con la partecipazione allo studio
• storia di tumori maligni ad eccezione del carcinoma basocellulare non metastatico della pelle
• storia di convulsioni
• disfagia che porta all'incapacità di deglutire le capsule
• infezioni acute gravi non trattate con sintomi clinici come infezioni respiratorie, polmonite, bronchite, diarrea acuta, influenza, infezioni del tratto urinario non trattate
• nella storia familiare, casi improvvisi inspiegabili di scompenso cardiaco prima dei 50 anni
• sindrome del QT lungo nella storia familiare
• evidenza di prolungamento dell'intervallo QTc ≥480 ms allo screening (intervallo QT aggiustato secondo Fridericia), di aritmie in particolare di gravi aritmie ventricolari non controllate o fibrillazione atriale all'ECG
• angina non sufficientemente trattata
• insufficienza cardiaca (NYHA III, IV)
• infarto miocardico
• infezione nota da HBV, HCV e/o HIV
• comparsa di trombosi venosa o embolia
• terapia con antidepressivi iniziata nelle ultime 12 settimane o modifica della dose di una terapia preesistente con antidepressivi
• trattamento antidiabetico iniziato nelle ultime 12 settimane o modifica della dose del trattamento antidiabetico preesistente
• uso a lungo termine di farmaci antinfiammatori ad eccezione dell'acido acetilsalicilico per la profilassi cardiovascolare
• trattamento in corso o trattamento nelle ultime 12 settimane con inibitori dell'HDAC (ad esempio valproato)
• assunzione di farmaci che possono aumentare la mielosoppressione degli effetti collaterali dose-dipendenti o il prolungamento dell'intervallo QTc.

Questi includono, ma non sono limitati a:

• Agenti antiaritmici di classe Ia come chinidina, procainamide, disopiramide
• Farmaci antiaritmici di classe III come amiodarone, sotalolo, ibutilide
• Antiaritmici di classe Ic come flecainide, propafenone
• penicillamina
• oppioidi come il metadone e derivati ​​del pirazolone come il metamizolo e il propifenazone
• doxorubicina, epirubicina
• macrolidi e loro analoghi come eritromicina, claritromicina
• telitromicina
• ossazolidinoni come linezolid
• chinoloni come moxifloxacina, levofloxacina
• fluoxetina, maprotilina
• antidepressivi triciclici e tetraciclici
• clorpromazina, pimozide, aloperidolo, droperidolo, ziprasidone e clozapina
• antiemetici
• azolici come ketoconazolo, fluconazolo, voriconazolo
• aminocolina come la primachina
• pentamidina come chinino, clorochina
• diaminopirimidina come la pirimetamina
• salbutamolo e formoterolo metotrexato
• azatioprina, ciclosporina Interferone gamma 1b
• alemtuzumab, basiliximab, efalizumab, natalizumab
• sunitinib, nilotinib, lapatinib
• mitoxantrone, idrossicarbamide, mercaptopurina
• assunzione di farmaci soggetti a prescrizione e senza prescrizione medica per il potenziamento cognitivo (ad eccezione degli inibitori della colinesterasi e della memantina a una dose stabile per almeno 3 mesi prima del basale)
• terapia con anticoagulanti ad eccezione dell'acido acetilsalicilico
• HbA1c nello screening oltre il 10% al di sopra del limite superiore della norma
• livelli di magnesio, sodio, calcio e potassio al di fuori del range normale (allo screening e al basale)
• anemia esistente con Hb <11 (allo screening e al basale)
• trombocitopenia esistente; piastrine ≤150.000 / ul, leucociti ≤ 3.000 / ul, neutrofili assolutamente ≤ 1.500 / ul (allo screening e al basale)
• protrombina o INR ≥ 1,5 sopra il limite normale di laboratorio; PTT ≥ 1,5 volte sopra il limite normale di laboratorio (allo screening e al basale)
• compromissione renale e/o epatica clinicamente rilevante allo screening e al basale (bilirubina totale ≥ 1,5 volte sopra il limite superiore della norma e/o GPT, AST ≥ 4 volte sopra il limite superiore della norma e/o creatinina ≥ 1,5 volte sopra il limite superiore limite della norma e/o clearance della creatinina <60 ml/min)
• ematuria> 15 globuli rossi/mL allo screening e al basale
• proteinuria allo screening e al basale tranne che nelle infezioni del tratto urinario asintomatiche
• partecipazione ad altri studi clinici e terapeutici nelle ultime 12 settimane

rilevante solo per la conferma della dose:

• soggetti con controindicazioni esistenti per l'esecuzione di una risonanza magnetica se nessuna risonanza magnetica disponibile dal periodo di 6 mesi prima dello screening
• pacemaker cardiaco
• oggetti metallici nel corpo, che escludono una risonanza magnetica da 1,5 o 3 T
• claustrofobia