Uso di metformina più TKI in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule

Il cancro del polmone è la prima causa di morte negli uomini e nelle donne, rappresentando rispettivamente il 28% e il 26% dei decessi registrati in tutto il mondo. Tra i pazienti con questa malattia, almeno l'80% ha il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e il 60% dei pazienti viene diagnosticato quando hanno già una malattia localmente avanzata o metastatica. I regimi terapeutici per il NSCLC dipendono dallo stadio della malattia e possono richiedere intervento chirurgico, chemioterapia, radioterapia o una combinazione di questi. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è basso per i pazienti con stadio II e III della malattia, con variazione dal 30% al 5%, ciò significa che è necessario un miglioramento della terapia.

I progressi nella biologia molecolare del cancro hanno portato alla scoperta di diversi bersagli molecolari e allo sviluppo di nuove terapie mirate. Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è coinvolto nello sviluppo e nella progressione di diversi tipi di cancro, incluso il NSCLC. Tuttavia, nonostante il successo clinico con diversi inibitori del dominio specifico della tirosina chinasi (TKI), la maggior parte dei pazienti inizialmente risponde a questi farmaci, ma alla fine sviluppa resistenza a questi farmaci dopo un periodo medio di 10 mesi. Pertanto, sono urgentemente necessarie strategie di trattamento innovative per superare la resistenza terapeutica agli EGFR-TKI e per migliorare la sopravvivenza dei pazienti con NSCLC.

Recentemente, la metformina è stata associata alla riduzione del rischio globale di incidenza e mortalità di diversi tipi di cancro, grazie alle sue proprietà antitumorali. In specifici tipi di cancro, studi retrospettivi hanno dimostrato un beneficio clinico dall'uso di metformina in combinazione con il trattamento del cancro.

I pazienti con NSCLC con mutazioni EGFR positive sono altamente sensibili a specifici inibitori della tirosin-chinasi anti-EGFR, tuttavia, la maggior parte dei pazienti che inizialmente rispondono a queste terapie bersaglio, presenterà una progressione della malattia posteriormente durante il trattamento, questo è noto come resistenza acquisita . La resistenza acquisita alle terapie bersaglio è stata inizialmente studiata in pazienti con leucemia mieloide cronica con traslocazione BCR-ABL trattati con Imitanib, un inibitore della chinasi aberrante BCR-ABL. Grazie alla ricerca, sono state scoperte mutazioni associate alla resistenza al trattamento con TKI nel NSCLC con mutazioni EGFR positive. Da diversi studi, sono state trovate ulteriori mutazioni nel dominio della chinasi e in KRAS in quei pazienti con resistenza acquisita a Gefitinib o Erlotinib. Mediante PCR è stato riscontrato che il 50% dei pazienti con resistenza al TKI sviluppa una mutazione specifica nell'esone 20 (T790M). Tuttavia, il meccanismo attraverso il quale il restante 50% dei pazienti sviluppa resistenza al TKI anti-EGFR è ancora sconosciuto. Alcuni studi hanno riscontrato un'amplificazione focale del proto-oncogeno MET nel 22% dei pazienti con resistenza acquisita a Gefitinib. Il meccanismo proposto è che l'amplificazione MET promuova la resistenza mediante l'attivazione della via PI3K dipendente da HER3. Tuttavia, ci sono pochi studi con pochi pazienti sull'amplificazione MET come meccanismo di resistenza.

D'altra parte, ci sono pazienti che hanno questa mutazione di resistenza fin dalla prima presentazione, o de novo. La mutazione T790M può essere presente prima dell'esposizione a TKI ed è generalmente riscontrata con altre mutazioni attivanti in EGFR (delezione dell'esone 19 e mutazione puntuale L858R). Un tasso di risposta dell'8% è stato riportato in quei pazienti trattati con gefitinib o erlotinib la cui mutazione T790M era positiva al momento della diagnosi, con sopravvivenza libera da progressione di 2 mesi e sopravvivenza globale mediana di 16 mesi.

Nonostante i progressi nel trattamento abbiano aumentato il tasso di risposta e la sopravvivenza libera da progressione con TKI anti-EGFR nei pazienti con presenza di mutazioni attivanti, la maggior parte di loro svilupperà mutazioni di resistenza (T790M) e progressione della malattia. Non esiste un trattamento standard nei pazienti che progrediscono da un TKI anti-EGFR di prima generazione, come erlotinib e gefitinib. Alcuni studi hanno utilizzato afatinib come terapia di seconda linea nei pazienti con progressione, riscontrando un beneficio nella sopravvivenza libera da progressione, tasso di controllo della malattia fino al 58% e ritardo nello sviluppo dei sintomi associati al cancro del polmone, migliorando così la qualità della vita nei pazienti trattati con afatinib.

La resistenza acquisita si svilupperà in un tempo medio di 9-13 mesi e il 50-60% sarà secondario allo sviluppo della mutazione di resistenza T790M.

I meccanismi molecolari che generano la resistenza acquisita al TKI anti-EGFR non sono completamente chiari. Sappiamo che circa il 50% dei casi è causato da una mutazione acquisita nell'EGFR T790M e una percentuale inferiore dall'amplificazione dell'oncogene MET, tuttavia, ci sono altri meccanismi molecolari proposti, come l'attivazione della transizione mesenchimale-epiteliale. Quest'ultimo, si riferisce ai cambiamenti nel fenotipo delle cellule epiteliali in cellule con fenotipo delle cellule mesenchimali, con conseguente aumento della motilità, proliferazione e metastasi delle cellule tumorali. È stato proposto che l'epitelio-mesenchimale (EMT) sia associato alla sensibilità alla chemioterapia e al TKI. Trovare una terapia efficace per i pazienti che sviluppano la mutazione di resistenza T790M è necessario per superare la resistenza al TKI anti-EGFR di prima generazione. Afatinib, come TKI anti-EGFR irreversibile di seconda generazione, ha dimostrato in alcuni studi di avere un certo effetto nei pazienti con resistenza, tuttavia, il beneficio è marginale. Gli studi hanno dimostrato che l'unione della porzione tirosina chinasi di afatinib nei pazienti con mutazione di resistenza è 100 volte meno forte dell'unione nelle cellule con mutazioni attivanti anti-EGFR. Studi preclinici hanno dimostrato che l'inibizione dell'attivazione del recettore IL-6 e l'attivazione della via JAK1/STAT3 supera la resistenza e sensibilizza nuovamente le cellule con mutazione di resistenza all'EGFR.

La metformina è un farmaco utilizzato da diversi anni per trattare il diabete mellito e la sindrome metabolica, è generalmente ben tollerato. Diversi studi dal 1910 hanno suggerito che i pazienti con diabete sono a maggior rischio di sviluppare il cancro. L'American Diabetes Association e l'American Cancer Society sono giunti a un consenso che suggerisce una chiara associazione per un maggiore rischio di incidenza di cancro nei pazienti diabetici. I tumori che sono stati studiati con maggiore frequenza sono in: colon, endometrio, retto e mammella. D'altra parte, diversi studi epidemiologici, casistici e di controllo hanno suggerito che l'uso di metformina riduce il rischio di sviluppare il cancro fino al 30% con un rapporto di rischio (HR) di 0,77 (0,64-0,92) e il rischio di morte cancro-specifica con un HR di 0,67 (0,53-0,85). Tale effetto protettivo è stato osservato in tutti i tipi di cancro, ma è stato maggiormente studiato nel carcinoma mammario, gastrointestinale e polmonare.

L'effetto della metformina come chemioprevenzione è oggetto di dibattito, tuttavia, ci sono maggiori informazioni sul suo utilizzo come adiuvante nel trattamento del cancro del polmone, in combinazione con la chemioterapia o la terapia molecolare target. Studi preclinici nei topi hanno dimostrato che l'uso di metformina per os può ridurre il dosaggio necessario della chemioterapia e può prolungare la remissione del tumore. La metformina, inibendo i meccanismi riparativi e anti-apoptosi, aumenta la sensibilità alla chemioterapia, in particolare al platino. Studi che coinvolgono metformina, paclitaxel, carboplatino e doxorubicina, hanno dimostrato di avere un effetto nella regressione del tumore e nella prevenzione delle recidive fino a quattro volte l'effetto della monoterapia nei modelli di xenotrapianto nelle linee cellulari del cancro del polmone e della prostata. Studi retrospettivi hanno riscontrato un beneficio nella sopravvivenza libera da progressione e nella sopravvivenza globale nei pazienti diabetici con NSCLC, anch'essi trattati con metformina.

La mutazione T790M e l'amplificazione MET sono i principali meccanismi di resistenza al TKI anti-EGFR, altri meccanismi come la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) da parte del TGF-β sono meccanismi di resistenza. TGF-β induce anche l'attivazione di IL-6 e l'attivazione paracrina del recettore (IL-6R) e allo stesso tempo l'attivazione della via JAK1/STAT3 e l'immortalizzazione cellulare. Studi pre-clinici con linee cellulari di carcinoma polmonare con trattamento di resistenza acquisita anti-EGFR mostrano che la metformina impedisce la trascrizione di fattori che attivano la transizione epiteliale-mesenchimale, inibendo il TGF-β, quindi, inibendo la via IL-6/JAK1/STAT3, superando resistenza anti-EGFR TKI in pazienti con mutazione di resistenza T790M, in vitro e in vivo. Un recente studio riporta che l'uso di metformina in combinazione con gefitinib può aumentare l'efficacia di quest'ultimo, mostrando un effetto anti-proliferativo e pro-apoptotico nelle linee cellulari di NSCLC. Altri studi hanno mostrato, mediante Western-blot, una diminuzione dei livelli di fosforilazione e attivazione delle vie di crescita MAPK, AKT e mTOR con l'uso di metformina, riscontrata in studi pre-clinici. Attualmente è in corso uno studio di fase I/II per determinare la dose efficace, la sicurezza e successivamente l'attività di metformina in combinazione con erlotinib come terapia di seconda linea in pazienti con NSCLC senza mutazione EGFR.

L'obiettivo principale di questo studio è valutare il periodo di sopravvivenza libera da progressione in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato in trattamento con TKI e metformina rispetto a TKI da solo. Gli obiettivi secondari sono il tasso di risposta, la sopravvivenza globale, la qualità della vita, la sicurezza, nonché la determinazione dell'alterazione dei parametri nutrizionali associati all'uso combinato di TKI e metformina.

Oltre agli obiettivi secondari, vogliamo trovare nuovi marcatori candidati nelle caratteristiche del tumore per predire l'attività antitumorale, così come la ricerca di biomarcatori sierici; tra cui analizzeremo le mutazioni di EGFR (mutazioni dell'esone 18-21), IL-6, IGF-1, così come la determinazione dell'espressione della molecola LKB-1 nel tessuto tumorale. Associamo il ruolo prognostico e potenziale come possibili biomarcatori.