Origini dello sviluppo dei disturbi della salute mentale

I disturbi mentali comuni (CMD) come la depressione, contribuiscono in modo significativo al carico globale della malattia. L'esposizione fetale ad un ambiente intrauterino avverso mediato da fattori del corso della vita può aumentare il rischio di malattie non trasmissibili in età avanzata. I micronutrienti materni come la vitamina B12 e il folato svolgono un ruolo importante nello sviluppo fetale precoce attraverso il loro effetto su un metabolismo del carbonio.

La carenza di vitamina B12 è comune nelle donne indiane; tuttavia le linee guida raccomandano solo l'integrazione di ferro e acido folico durante la gravidanza. Questo studio mira a indagare gli effetti della B12 materna, del folato durante la gravidanza sulla salute mentale e sugli esiti neurocognitivi nella prole durante l'età adulta.

Il Pune Maternal Nutrition Study (PMNS) birth-cohort (n=762) è stato istituito nel 1993 presso l'Unità Diabete del KEM Hospital Pune con dati seriali ben caratterizzati e campioni biologici archiviati. I soggetti della coorte sono ora nella fascia di età di 20-22 anni e questo offre l'opportunità di esaminare gli obiettivi proposti.

Obiettivi primari:

Per esaminare l'associazione specifica tra i livelli materni di vitamina B12, folato, omocisteina (indipendentemente e in interazione tra loro) a 18 e 28 settimane di gestazione e gli esiti neurocognitivi e il rischio di CMD a circa 21 anni di età, controllando l'effetto di altri nutrienti ( apporto calorico, proteico e lipidico e livelli di vitamina C, D, ferritina).

Ipotesi: livelli più bassi di vitamina B12 materna, folati più alti e livelli più alti di omocisteina a 18 e 28 settimane di gestazione saranno associati a punteggi di funzionamento cognitivo inferiori nei test neuropsicologici e a una maggiore prevalenza di CMD negli uomini e nelle donne di età compresa tra 20 e 22 anni.

Questo schema nutrizionale (poco B12, alto folato, alto omocisteina) nella madre sarà associato a:

1. Spessore corticale inferiore, cervello totale più piccolo, volumi ippocampali e connettività funzionale della corteccia prefrontale ippocampale-dorsolaterale alterata.
2. Temperamento disturbato e dimensioni caratteriali nello spettro interiorizzante ed esternalizzante.

Saranno inoltre esaminati gli effetti di mediazione e modificazione di altri fattori del corso della vita come la crescita e l'alimentazione dell'infanzia, l'istruzione, lo stato socioeconomico, lo stress della prima infanzia, lo stile di vita sul rischio di CMD.

Obiettivi secondari:

1. Testare la causalità dell'associazione tra vitamina B12 materna, folati, omocisteina e risultati neurocognitivi mediante analisi di randomizzazione mendeliana (triangolazione e analisi delle variabili strumentali) utilizzando determinanti genetici materni di vitamina B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) e omocisteina (MTHFRrs1801133).
2. Valutare se le associazioni di cui sopra sono mediate dai livelli di biomarcatori del neurosviluppo (fattore neurotrofico derivato dal cervello BDNF, livelli di fattore di crescita simile all'insulina IGF-1) misurati a 6,12 e 18 anni di età nella coorte.
3. Esaminare se l'integrazione nutrizionale in età avanzata (vitamina B12 con o senza più micronutrienti o placebo) può modulare l'effetto dello stato B12 materno sugli esiti neurocognitivi nella giovane età adulta.

Metodi Disegno dello studio I soggetti della coorte prospettica longitudinale del PMNS (n=690) saranno reclutati per la valutazione trasversale. Il tempo necessario per le valutazioni sarà di circa 2-3 ore (escluse le neuroimmagini). I membri di sesso femminile della coorte che sono attualmente in stato di gravidanza al momento della valutazione sarebbero esclusi dal neuroimaging, tuttavia sarebbero sottoposti a screening per CMD.

Procedure:

I partecipanti alla coorte saranno avvicinati dai lavoratori sul campo che li seguono da molti anni. Ai soggetti verrà fornito il foglio informativo dello studio e l'opportunità di discutere i propri dubbi e preoccupazioni riguardanti lo studio con lo sperimentatore. Saranno reclutati soggetti che danno il consenso informato.

Il personale di ricerca (uno psichiatra e uno psicologo clinico) sarà formato e monitorato nella somministrazione della valutazione degli strumenti e ne sarà periodicamente esaminata l'attendibilità inter-valutatore. I soggetti saranno esaminati presso l'unità di diabete del KEM Hospital dove verranno eseguite le seguenti valutazioni.

1. Dati socio-demografici generali e colloquio strutturato:

   Il proforma semi strutturato verrà utilizzato per registrare i dettagli demografici correnti e lo stato socio-economico (valutato sull'indice del tenore di vita che fornisce informazioni sull'occupazione, la sistemazione abitativa, lo stato di istruzione, i beni), i fattori di rischio dello stile di vita (attività fisica, stress - Scala dello stress percepito di Cohen, uso di sostanze, comportamenti ad alto rischio, stress precoce della vita - Questionario internazionale sulle esperienze infantili avverse dell'Organizzazione mondiale della sanità). La storia familiare di malattia mentale sarà valutata sul Colloquio familiare per studi genetici.

2. Esame fisico Verrebbe eseguito un esame fisico generale per valutare altezza, peso, indice di massa corporea BMI, segni di eventuali carenze nutrizionali, frequenza cardiaca a riposo e pressione sanguigna.

3. Valutazione neurocognitiva Verrà somministrata una batteria standardizzata di test neuropsicologici per valutare i domini delle funzioni esecutive, memoria di lavoro, intelligenza, memoria verbale. La somministrazione dei test richiederà 60 minuti

   1. Matrici progressive standard di Raven (SPM): questa è una misura dell'intelligenza che può essere utilizzata negli adulti. Il test contiene 60 elementi in 5 set ciascuno contenente 12 elementi. Viene registrato il numero di risposte corrette. Il test produce un singolo punteggio non elaborato e un rango percentile
   2. Color trail test: questo è un test delle funzioni esecutive. Comprende 2 parti A e B in cui i soggetti devono collegare cerchi numerati da 1 a 25 seguiti dal collegamento di cerchi numerati in colori alternati (giallo e rosa). Vengono registrati il ​​tempo per completare l'attività e il numero di errori. Un tempo più lungo indica scarse prestazioni.
   3. Digit span test: questo è un test della memoria di lavoro. Viene presentata una sequenza crescente di cifre che il soggetto deve richiamare in avanti e poi all'indietro. Viene registrata la sequenza più lunga di parole correttamente ripetute.
   4. Design a blocchi: questo è un test per l'abilità visuo-spaziale. Il compito è replicare i disegni mostrati sulle carte usando blocchi rossi e bianchi. Il tempo impiegato per completare il test viene registrato. Un tempo più lungo indica scarse prestazioni.
   5. Richiamo di parole: la versione dell'OMS/Università della California di Los Angeles (UCLA) del test di apprendimento verbale uditivo di Rey misura l'apprendimento verbale e la memoria. Il test prevede il richiamo immediato e ritardato dell'elenco A di 15 sostantivi con un'interferenza presentata con l'elenco B. Le parole utilizzate sono state tradotte nella lingua locale. Numero di parole richiamate correttamente, vengono registrate.

4. Valutazioni psicologiche:

   Dimensioni del temperamento e del carattere: questo sarebbe valutato sul breve inventario del temperamento e del carattere - R. Questo è un questionario di autovalutazione di 140 voci che fornisce punteggi su 4 dimensioni del temperamento (evitamento del danno, dipendenza dalla ricompensa, ricerca di novità, persistenza) e 3 dimensioni del carattere dimensioni (autodirezione, cooperazione e autotrascendenza).

5. Valutazione della salute mentale -diagnostica Tutti i soggetti saranno valutati su un'intervista clinica strutturata (Mini intervista neuropsichiatrica plus (MINI) 6.0; che produce una diagnosi psichiatrica sindromica basata sul Manuale diagnostico e statistico (DSM) 5. CMD di interesse valutato sarebbe depressione e disturbi d'ansia. Tutti i soggetti che soddisfano i criteri sulla MINI saranno rivalutati da un esame clinico completo dello stato mentale da parte di 2 psichiatri qualificati per confermare la diagnosi. A qualsiasi soggetto trovato con diagnosi psichiatrica sindromica verrebbe offerto un trattamento secondo i protocolli clinici standard.
6. La risonanza magnetica del cervello per le sequenze strutturali e la fMRI dello stato di riposo verrebbero eseguite su uno scanner MRI 3Tesla. Le scansioni MRI verrebbero eseguite su un sottogruppo di coorte selezionato in base ai livelli materni di vitamina B12 utilizzando un disegno di studio caso controllo annidato. 146 membri hanno un livello materno di vitamina B12 a 18 settimane di 175 pmol/l (n=175). Tenendo conto dell'attrito, verrà scansionato un numero stimato di 200 soggetti (100 in ciascun gruppo). Verrebbero eseguite le seguenti sequenze RM: MPRAGE strutturale 3D pesato in T1 (eco gradiente rapido preparato per magnetizzazione), fMRI con sequenza EPI gradiente-echo 2D.
7. Valutazioni di laboratorio:

Le valutazioni per BDNF sierico, IGF-1 saranno eseguite su campioni di siero archiviati di soggetti di coorte raccolti a 6,12,18 anni di età utilizzando kit ELISA disponibili in commercio. L'analisi sarà eseguita nel laboratorio della Diabetes Unit, KEM Hospital che partecipa al National External Quality Assessment Service (UKNEQAS) del Regno Unito.

Stima della potenza e analisi statistica:

Ci sono 690 membri della coorte disponibili per le valutazioni. Supponendo un tasso di partecipazione del 90% (dall'esperienza di studi precedenti sulla coorte) stimiamo che 621 soggetti sarebbero stati reclutati per lo studio. Utilizzando un test con un livello di significatività del 5%, lo studio avrà una potenza dell'80% per rilevare e associare una deviazione standard di 0,11 di esito continuo (ad es. punteggio del test neurocognitivo) per deviazione standard dell'esposizione continua (ad es. livello materno di vitamina B12) Dati sulla taglia materna pre-gravidanza (altezza, spessore della plica cutanea, circonferenza cranica) stato nutrizionale durante la gravidanza (apporto nutrizionale, micronutrienti circolanti, attività fisica) taglia del neonato (peso alla nascita, lunghezza, circonferenza cranica) nutrizione infantile, crescita e sviluppo (BMI, misurazioni del grasso corporeo, spessore della piega cutanea) e fattori di rischio cardiometabolico (resistenza all'insulina, stato glicemico, adiposità) valutati in precedenza sulla coorte sono disponibili e saranno estratti.

La tecnica di modellazione della regressione verrebbe utilizzata principalmente per testare l'ipotesi proposta. Più specificamente, i risultati neuro-cognitivi sarebbero modellati in funzione dell'esposizione o delle esposizioni dopo aver aggiustato l'effetto del mediatore e le variabili confondenti tenendo in considerazione le caratteristiche dei dati (non linearità, risposta multivariata ecc.) . Una tecnica simile verrebbe adottata per valutare rispettivamente la forma e la forza della relazione tra gli esiti della risonanza magnetica per immagini e gli esiti della CMD con l'esposizione o le esposizioni. L'uso appropriato dei modelli lineari o del modello lineare generalizzato dovrebbe essere fatto in base alla natura dei risultati. Verrebbero eseguite le dimensioni dell'effetto insieme agli intervalli di confidenza e ai diagrammi appropriati per visualizzare gli effetti/relazioni.

Il software Open Clinica verrebbe utilizzato per la progettazione del database e l'inserimento dei dati, mentre l'intera pulizia, analisi e visualizzazione dei dati verrebbe eseguita utilizzando il software statistico R.

Verrà eseguita un'analisi di randomizzazione mendeliana (triangolazione e analisi delle variabili strumentali) utilizzando determinanti genetici materni dei geni della vitamina B12 (TCN2, FUT2) e dell'omocisteina (MTHFR) per esaminare il ruolo causale della vitamina B12 e di un metabolismo del carbonio sugli esiti neurocognitivi. L'analisi genetica per i geni della vitamina B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) e dell'omocisteina (MTHFRrs1801133) è stata eseguita su 526 madri e bambini della coorte e sono disponibili.