Nintedanib e Azacitidina nel trattamento di partecipanti con sovraespressione genica HOX recidivante o refrattaria della leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• COORTE DI ESCLAZIONE: i pazienti devono avere una diagnosi di LMA di nuova diagnosi e/o recidivata/refrattaria con uno dei seguenti:

  • Traslocazione confermata che coinvolge 11q23
  • Duplicazione tandem parziale (PTD) del gene MLL (su 11q23)
  • FLT3-ITD (duplicazione tandem interna)
  • Aumento della Fgf2 nel siero (2 deviazioni standard sopra i campioni di siero di controllo)
  • Sovraespressione di HOX(A9/A10) nel midollo osseo (2 deviazioni standard sopra i valori di controllo nelle cellule CD34+ di soggetti normali)

  • Nota: la LMA recidivata o refrattaria è definita come:

    • Ricorrenza della malattia dopo una remissione completa (CR), o
    • Mancato raggiungimento della CR con la terapia iniziale

• COORTE DI ESPANSIONE: i pazienti devono avere una diagnosi di AML di nuova diagnosi con uno dei seguenti:

  • Traslocazione confermata che coinvolge 11q23
  • Duplicazione tandem parziale (PTD) del gene MLL (su 11q23)
  • FLT3-ITD (duplicazione tandem interna)
  • Aumento della Fgf2 nel siero (2 deviazioni standard sopra i campioni di siero di controllo)
  • Sovraespressione di HOX(A9/A10) nel midollo osseo (2 deviazioni standard sopra i valori di controllo nelle cellule CD34+ di soggetti normali)
  • Nota: i pazienti con LMA secondaria sono idonei per l'arruolamento nello studio (in entrambe le coorti); LMA secondaria è definita come LMA che si è sviluppata in una persona con una storia di antecedenti anomalie della conta ematica, o sindromi mielodisplastiche (MDS) o un disturbo mieloproliferativo (esclusa la leucemia mieloide cronica); o una storia di precedente chemioterapia o radioterapia per una malattia diversa dalla leucemia mieloide acuta
• Pazienti che non sono candidati o rifiutano la terapia intensiva
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG 0-3
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ? 2 (Se la coagulopatia è correlata alla malattia, questo criterio non si applica) entro 14 giorni prima della registrazione
• Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT)? 1,5 x del limite superiore della norma istituzionale (ULN) (Nota: se la coagulopatia è correlata alla malattia, questo criterio non si applica) entro 14 giorni prima della registrazione
• Bilirubina totale ? 1,5 x dell'ULN istituzionale entro 14 giorni prima della registrazione
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SPGT]) 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) entro 14 giorni prima della registrazione
• Creatinina 2 x ULN O clearance della creatinina > 30 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di Cockroft-Gault

• Le donne in età fertile (FOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico (ad es. contraccettivi orali, alcuni dispositivi intrauterini o partner vasectomizzato per le femmine partecipanti, preservativi in ​​​​lattice per i maschi partecipanti, astinenza sessuale) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento della terapia; se una paziente rimane incinta o sospetta di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; se la partner femminile di un partecipante maschio rimane incinta, deve informare il medico curante e la partner femminile deve contattare immediatamente il proprio medico curante

  • NOTA: Un FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
    • Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)
• FOCBP deve avere un test di gravidanza negativo (test della beta-gonadotropina corionica umana [HCG] nelle urine o nel siero) entro 7 giorni prima della registrazione allo studio (Nota: il test dovrà essere ripetuto se il ciclo 1 day1 è più di 3 giorni da registrazione)
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto prima della registrazione allo studio
• I pazienti devono essere d'accordo/essere in grado di rispettare tutti i requisiti specifici del protocollo

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, ormoni, radio o immunoterapia o terapia con anticorpi monoclonali o piccoli inibitori della tirosin-chinasi negli ultimi 14 giorni prima dell'inizio del trattamento o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi attribuiti all'agente di grado 1 o linea di base

  • Le eccezioni per i trattamenti precedenti sono:

    • Idrossiurea per un aumento del numero di blasti (non è richiesto alcun periodo di washout; può essere continuato per tutto il primo ciclo di terapia)

    • Leucaferesi per leucocitosi (non è richiesto alcun periodo di wash-out; può essere continuato durante lo studio)

      • Nota: se il paziente è registrato prima del completamento del washout, la data di inizio del trattamento dovrà essere confermata prima della registrazione; si prega di consultare il monitor di garanzia della qualità assegnato (QAM) con domande

• I pazienti che hanno ricevuto qualsiasi altro prodotto sperimentale entro 14 giorni dal trattamento non sono idonei per questo studio; un periodo di lavaggio? 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia il maggiore) sono richiesti dal trattamento sperimentale, prima dell'inizio del trattamento in studio; notare che:

  • Se il paziente è registrato prima del completamento del washout, la data di inizio del trattamento dovrà essere confermata prima della registrazione; si prega di consultare il QAM assegnato con le domande
  • Le ?5 emivite? il periodo di tempo sarà determinato dalla farmacia sperimentale
  • Se l'emivita non è nota e non può essere prevista, lavare via ? Sono richiesti 14 giorni
• Pazienti che hanno subito lesioni gravi e/o interventi chirurgici nelle ultime 4 settimane (<28 giorni) prima della registrazione con guarigione incompleta della ferita e/o intervento chirurgico pianificato mentre il paziente è in trattamento in studio
• Pazienti con proteinuria versione CTCAE (v) 4.03 grado 2 o superiore entro < 30 giorni dalla registrazione

• Non sono ammissibili i pazienti con patologie cardiovascolari significative; questi sono:

  • Ipertensione incontrollata
  • Angina instabile
  • Storia di infarto negli ultimi 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Insufficienza cardiaca congestizia > New York Heart Association (NYHA) II
  • Aritmia cardiaca grave incontrollata
  • Versamento pericardico
• Pazienti che richiedono anticoagulanti terapeutici con farmaci che richiedono il monitoraggio dell'INR o terapia antipiastrinica, ad eccezione dell'acido acetilsalicilico (aspirina)? 325 mg al giorno, non sono ammissibili
• I pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA) non sono ammissibili
• I pazienti con leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) nota o sospetta non sono ammissibili
• I pazienti con leucemia extramidollare nota non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con nintedanib o qualsiasi altro inibitore del VEGFR non sono idonei
• I pazienti con nota ipersensibilità a nintedanib o 5-azacitidina o che hanno una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nintedanib o 5-azacitidina non sono idonei
• I pazienti con ipersensibilità al mannitolo non sono idonei; i pazienti con nota ipersensibilità alle arachidi o alla soia, a qualsiasi altro farmaco sperimentale o ai loro eccipienti o ai mezzi di contrasto non sono idonei
• I pazienti con infezione nota attiva o con storia di infezione da epatite cronica C e/o B, infezione da HIV nota e abuso attivo di alcol o droghe non sono ammissibili.
• I pazienti con HIV che richiedono cure antivirali o di supporto che interagiscono con i farmaci in studio non sono idonei
• I pazienti non devono avere un tumore maligno attivo concomitante per il quale stanno ricevendo il trattamento

• I pazienti che hanno una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a uno dei seguenti, non sono ammissibili:

  • Infezione attiva incontrollata
  • Malattia grave o concomitante malattia non oncologica come malattie neurologiche, psichiatriche, infettive o ulcere attive (tratto gastrointestinale, pelle) o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso nello studio
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritenga possa interferire con la compliance allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio
• Le pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento non sono idonee
• I pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule di gel orale non sono idonei
• I pazienti con disturbi gastrointestinali o anomalie che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio non sono ammissibili