Atezolizumab e Tiragolumab in pazienti con NSCLC o tumori solidi avanzati che avevano ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di PD-1

Criterio di inclusione:

1. Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 - 1 (Appendice A).

2. Adeguata funzione ematologica definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL con un'eccezione: Pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN): ANC >1300/μL
   • Conta dei linfociti ≥0,5 × 109/L (500/µL)
   • Emoglobina (Hgb) ≥9 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio)
   • Piastrine ≥100.000/µL (senza trasfusione, entro 7 giorni dall'arruolamento)

3. Adeguata funzionalità epatica definita come:

   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (pazienti con sindrome di Gilbert nota: livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN)
4. Adeguata funzionalità renale definita come creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL (133 μmol/L) o clearance della creatinina calcolata ≥30 mL/min calcolata dalla formula di Cockcroft Gault
5. Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤1,5 ​​× ULN. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile.

6. Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di

   • Una donna è considerata in età fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero ). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearla alle linee guida o ai requisiti locali.
   • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di
7. I pazienti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile o una partner femminile incinta devono rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare un preservativo devono anche astenersi dal donare sperma durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Gli uomini devono anche astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio
8. Età ≥18 anni.
9. Disponibilità a fornire una nuova biopsia tumorale pre-trattamento.
10. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
11. Capacità di comprendere la natura di questo studio e fornire il consenso informato scritto.
12. Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1.

13. I pazienti asintomatici con lesioni del SNC trattate o non trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    • La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
    • Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
    • - Il paziente non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
    • Il paziente non ha necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC.
    • Se il paziente è in terapia anticonvulsivante, la dose è considerata stabile.

    Braccio di inclusione A - Carcinoma polmonare non a piccole cellule

14. NSCLC avanzato squamoso o non squamoso
15. Progressione della malattia dopo un precedente beneficio clinico documentato, definito come la presenza di almeno una scansione che dimostri almeno una malattia stabile (DS), nel trattamento di prima linea con la monoterapia anti-PD-1

16. Precedentemente ricevuto e tollerato nivolumab o pembrolizumab in monoterapia o doppiette immunoterapiche come la terapia nivolumab/ipilimumab (ed era l'ultima terapia prima dell'arruolamento)

    Braccio di inclusione B - Tumori solidi avanzati

17. Pazienti con RCC avanzato, in progressione con terapia anti-PD-1, TNBC avanzato, in progressione con terapia anti-PD-1 e pazienti con NSCLC in progressione con inibitori del check-point più chemioterapia nell'impostazione di prima linea. Saranno inclusi anche i tumori solidi ad alto contenuto di MSI definiti dai test locali per MSI/MMR.
18. Evidenza della progressione della malattia dopo aver ricevuto beneficio clinico, definito come avere almeno una scansione che dimostri almeno SD, durante il più recente trattamento con inibitori PD-1.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
2. Storia di qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 a un precedente trattamento con CPI
3. Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente delle formulazioni di atezolizumab o tiragolumab
4. Immunoterapia più recente ≤21 giorni ed effetti collaterali correlati all'immunoterapia di grado ≥ 1, ad eccezione dell'alopecia.
5. Uso di agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) ≤28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) prima della prima dose dei farmaci in studio.

6. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il corso di studio, con le seguenti eccezioni:

   • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono eleggibili per lo studio.
   • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per via inalatoria per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
7. Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il corso dello studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab o tiragolumab
8. Dolore incontrollato correlato al tumore

9. Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

   • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.

10. Requisito per l'uso di denosumab durante lo studio. I pazienti che ricevono denosumab per qualsiasi motivo (inclusa l'ipercalcemia) devono essere disposti e idonei a ricevere invece un bifosfonato durante lo studio.
11. Radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) somministrata ≤28 giorni o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripresa dagli effetti collaterali di tale terapia.
12. Procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni dall'inizio del farmaco oggetto dello studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Nessuna attesa richiesta dopo il posizionamento del port-a-cath.
13. Metastasi del SNC sintomatiche, non trattate o in progressione attiva. I pazienti che hanno ricevuto radiazioni o interventi chirurgici per metastasi cerebrali sono idonei se la terapia è stata completata almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio e non vi è alcuna evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale, sintomi neurologici lievi e nessun requisito per la terapia cronica con corticosteroidi. È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile.
14. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
15. Donne in gravidanza o in allattamento

16. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

    • È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

17. Diabete mellito non controllato. I pazienti con diabete di tipo II sono eleggibili se richiedono solo agenti ipoglicemizzanti orali e il livello di glicemia a digiuno è ≤120. I pazienti con diabete di tipo I sono idonei se HbAlc è ≤7%.
18. - Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache di classe II o superiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile (vedere Appendice B)
19. Storia della malattia leptomeningea

20. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)

    • Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX).

21. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (-1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio -12 mg/dL o calcio sierico corretto -ULN).

22. Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla (vedere l'Appendice F per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio

    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

      • L'eruzione cutanea deve coprire circa il 10% della superficie corporea
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
      • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione di base che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti
23. Infezione attiva grave entro 4 settimane dal trattamento (incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave) o un'altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo.
24. Infezione attiva nota da epatite B (HBV) o C (HCV); Il test HBV e HCV non è richiesto come parte di questo studio.
25. Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV1 o 2); Il test HIV non è richiesto come parte di questo studio
26. Test dell'immunoglobulina M (IgM) virale del capside virale (VCA) del virus di Epstein-Barr (EBV) positivo allo screening. Un test EBV PCR deve essere eseguito come clinicamente indicato per lo screening di infezione acuta o sospetta infezione cronica attiva. Sono esclusi i pazienti con un test EBV PCR positivo.
27. Tubercolosi attiva
28. Secondo l'opinione dello sperimentatore, qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
29. Ha un secondo tumore maligno primario che, a giudizio dello sperimentatore e dello sponsor, può influenzare l'interpretazione dei risultati.
30. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
31. Precedente trattamento con immunorecettori anti-cellule T con immunoglobulina e anticorpi terapeutici con domini del motivo di inibizione tirosina basati su immunorecettori (TIGIT).

32. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.

    Esclusione Braccio A Carcinoma polmonare non a piccole cellule

33. Trattamento intermedio con un regime diverso dal CPI prima dell'arruolamento in questo studio.

34. NSCLC con mutazione attivante di EGFR o oncogene di fusione ALK

    • Per i pazienti con istologia NSCLC non squamoso: lo stato EGFR e/o ALK sconosciuto richiede test
    • Per i pazienti con istologia del NSCLC squamoso: lo stato EGFR e/o ALK sconosciuto non richiede risultati del test allo screening. Tuttavia, l'esclusione viene applicata se è noto che lo stato di uno degli oncogeni driver è positivo.
    • Per i pazienti con NSCLC a istologia mista: lo stato di EGFR e/o ALK sconosciuto richiede test allo screening Nota: lo stato di ALK e/o EGFR può essere valutato localmente o sottoposto a test di laboratorio centrale. Se lo stato di ALK e/o EGFR viene valutato localmente, il test deve essere eseguito su tessuto o citologia utilizzando un test convalidato approvato dalla FDA. Se i campioni vengono inviati per l'analisi del laboratorio centrale, sono necessari cinque vetrini aggiuntivi.

35. Riarrangiamento noto dell'oncogene c-ros 1 (ROS1): il test ROS1 allo screening non è richiesto per l'inclusione nello studio; tuttavia, sono esclusi i pazienti con riarrangiamenti noti di ROS1.

    Braccio di esclusione B - Tumori solidi avanzati

36. Precedente trattamento con anticorpi terapeutici anti-TIGIT.
37. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di tiragolumab.