Studio della combinazione di DKN-01 e Nivolumab in pazienti precedentemente trattati con carcinoma avanzato delle vie biliari (BTC)

Criterio di inclusione:

• Colangiocarcinoma intra o extraepatico istologicamente confermato o cancro della cistifellea
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile mediante TC / RM secondo i criteri RECIST versione 1.1
• È consentita una precedente chemioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza o radiazioni al fegato purché il paziente abbia una malattia misurabile al di fuori dell'area trattata o una progressione misurabile secondo RECIST v1.1 nel sito dell'area trattata.
• Progressione documentata dopo ≥1 linea di terapia sistemica per BTC avanzato. La precedente chemioterapia adiuvante si qualifica come questa 1 linea se l'ultimo ciclo di terapia adiuvante è stato completato entro 6 mesi dalla progressione radiologica.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • Conta linfocitaria assoluta ≥1,0 ​​x 10^9/L
  • Piastrine ≥75.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (le trasfusioni precedenti sono consentite se somministrate ≥ 7 giorni prima del test)
  • Bilirubina totale < 2,0 x limite superiore istituzionale del normale; ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale < 3,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × limite superiore istituzionale del normale; < 5 x ULN in caso di metastasi epatiche
  • Creatinina < 2,0 x limite superiore istituzionale della norma OPPURE Clearance della creatinina ≥30 mL/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina ≥ ULN
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché l'INR rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • Albumina sierica > 2,5 g/dL

• I soggetti con epatite B o C possono iscriversi se hanno:

  • Infezione cronica da HBV (evidenziata da un antigene di superficie HBV positivo o DNA di HBV) fintanto che sono stati in terapia antivirale per ≥ 4 settimane.
  • Infezione da HCV cronica o risolta (evidenziata da un HCV RNA o anticorpo rilevabile). La terapia antivirale non è necessaria per l'HCV cronico.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata secondo le linee guida nazionali (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi per le donne e 7 mesi per gli uomini dopo il completamento della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ovvero, post-menopausa per anamnesi: ≥ 50 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O storia di isterectomia, O storia di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con inibitore DKK1 o anti-PD-1/PD-L1
• Partecipanti con cirrosi di Child-Pugh B o C
• Partecipanti con una diagnosi di cancro ampollare

• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti entro il periodo di tempo specificato prima della prima dose di DKN-01 e nivolumab:

  • Qualsiasi terapia antitumorale non sperimentale o sperimentale entro 3 settimane o non si è ripresa dagli effetti collaterali di tale terapia prima della somministrazione del trattamento (mitomicina entro le 5 settimane precedenti). Per una terapia mirata sono sufficienti 5 emivite, anche se <3 settimane. La partecipazione simultanea a uno studio osservazionale può essere consentita previa revisione da parte del ricercatore principale.
  • Pazienti con terapia locoregionale, ad es. chemioembolizzazione transarteriosa (TACE), radioterapia interna selettiva (SIRT), radioterapia esterna o ablazione entro 4 settimane
  • Radioterapia palliativa a campo limitato (es. metastasi ossee) entro 2 settimane
  • Chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti (l'incisione chirurgica deve essere completamente guarita prima della prima dose di trattamento)
• Intervallo QT corretto di Fredericia (QTcF) ≥ 500 ms su ECG condotto durante lo screening
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a DKN-01 o Nivolumab.

• Una grave malattia o una o più condizioni mediche incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, le seguenti:

  • Metastasi cerebrali note (esclusi i tumori cerebrali primari) a meno che il paziente non sia clinicamente stabile per ≥ 1 mese senza corticosteroidi sistemici oltre la sostituzione fisiologica (> 10 mg di prednisone al giorno).
  • Infezione sistemica acuta nota.
  • Infarto del miocardio, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Classe III o IV della New York Heart Association [NYHA] (vedere Appendice D, Classificazione della New York Heart Association [NYHA]) nei 2 mesi precedenti; se >2 mesi, la funzione cardiaca deve essere entro i limiti normali e il paziente deve essere privo di sintomi correlati al cuore.
  • Nausea cronica, vomito o diarrea considerati clinicamente significativi secondo il parere dello sperimentatore.
  • Sindrome del QT lungo congenita, o qualsiasi storia nota di torsione di punta, o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile.
  • - Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
• Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario che è attualmente clinicamente significativo e ha potenziale per metastasi o attualmente richiede un intervento attivo (ad eccezione della terapia ormonale per il cancro al seno o alla prostata).
• - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 2 mg al giorno di desametasone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio dei farmaci in studio. È consentita la premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. al mezzo di contrasto per la TC o al gadolinio per la RM).

• Soggetti con malattia autoimmune attiva negli ultimi due anni inclusi ma non limitati a morbo di Crohn, colite ulcerosa, miastenia gravis, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain -Sindrome di Barré, sclerosi multipla, diabete mellito di tipo I, vasculite o glomerulonefrite

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per questo studio.
  • Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo I controllato in regime di insulina stabile
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni/fibrosi nel campo di radiazioni.
• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, fuoco di Sant'Antonio, febbre gialla, influenza stagionale, influenza H1N1, rabbia, BCG e vaccino contro il tifo.
• Storia di osteonecrosi dell'anca o evidenza di anomalie ossee strutturali nel femore prossimale alla risonanza magnetica (MRI) sintomatica e clinicamente significativa. Non sono esclusi i cambiamenti degenerativi dell'articolazione dell'anca.
• Metastasi ossee osteoblastiche note. Non è richiesto lo screening di soggetti asintomatici senza una storia di lesioni ossee metastatiche.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
• Prove note o attuali di HIV
• Femmina incinta o in allattamento.