Studio ARAPS sulla rigenerazione epatica accelerata (ARAPS)

La resezione epatica con intento curativo è il gold standard per il trattamento delle neoplasie epatiche, comprese le metastasi da cancro del colon-retto (CRLM), ma la resezione epatica può essere eseguita solo se il volume futuro del residuo epatico (FLR) è almeno del 25%. Sfortunatamente, molti pazienti oncologici hanno lesioni epatiche multiple al momento della diagnosi, rendendo impossibile la resezione radicale a causa di un FLR marginale, aumentando così il rischio di insufficienza epatica post-epatectomia e successiva morte.

Diverse tecniche sono state progettate per aumentare le dimensioni del FLR, consentendo a più pazienti di sottoporsi a intervento chirurgico. Queste tecniche includono l'embolizzazione della vena porta (PVE), la legatura della vena porta (PVL), l'epatectomia parziale in due fasi e l'associazione della partizione epatica con la PVL per l'epatectomia a stadi (ALPPS). La procedura ALPPS sembra essere superiore alle altre tecniche per ottenere una maggiore dimensione e una crescita accelerata del FLR. Soprattutto il tasso di crescita cinetica (KGR) è superiore a quanto descritto in precedenza. Il principale svantaggio di ALPPS è, tuttavia, che il paziente è sottoposto a due procedure aperte che sono associate ad alta morbilità e mortalità.

In un precedente studio sperimentale sui ratti, i ricercatori hanno dimostrato che la PVE combinata con l'ablazione a radiofrequenza (RFA), di seguito chiamata ablazione a radiofrequenza associata e legatura della vena portale per epatectomia a stadi (ARAPS), può indurre una crescita accelerata del FLR potente come quella vista dopo ALPPS. Negli esseri umani, la procedura ARAPS può (il primo passaggio), contrariamente alla procedura ALPPS in due fasi, essere eseguita per via percutanea e gli investigatori si aspettano che ciò riduca l'elevata morbilità e mortalità associate all'ALPPS. Nel presente studio, i ricercatori vogliono esaminare l'effetto di ARAPS rispetto al solo PVE sulla rigenerazione epatica e sulla funzione del FLR.

Razionale dello studio Al fine di consentire a più pazienti di sottoporsi a chirurgia radicale per CRLM, è fondamentale l'implementazione di nuovi metodi per migliorare la rigenerazione epatica.

Obiettivo Nel presente studio, i ricercatori testano l'ipotesi che l'approccio ARAPS sia superiore al solo PVE nel raggiungere la crescita del FLR nei pazienti con CRLM.

Ipotesi che i ricercatori si aspettano di vedere una crescita più elevata del FLR nel braccio ARAPS rispetto al braccio PVE una settimana dopo l'intervento.

Disegno dello studio Lo studio è uno studio prospettico randomizzato avviato dallo sperimentatore. A qualsiasi paziente idoneo per questo studio verrà offerto l'arruolamento. I pazienti arruolati nello studio saranno randomizzati (1:1) all'intervento (ARAPS) o al controllo (PVE) come

Reclutamento dei soggetti dello studio Ai potenziali soggetti dello studio verrà data la possibilità di partecipare dopo che lo studio è stato presentato durante la loro prima visita alla clinica ambulatoriale. La visita si svolgerà in una sala di consultazione, dove il chirurgo fornirà informazioni verbali e scritte relative allo studio prima dell'arruolamento. Ai pazienti è consentito un accompagnatore per questa intervista. Devono essere concesse almeno 24 ore prima che venga ottenuto un consenso informato. Il consenso del paziente può essere revocato in qualsiasi momento e tutti i dati raccolti per il progetto saranno distrutti senza alcuna conseguenza per il loro successivo trattamento.

Piano di analisi dei dati Calcolo della potenza Il volume totale del fegato è di ~1500 ml. Supponendo che FLR sia il 20% del volume totale del fegato, FLR comprende 300 mL. Sulla base della letteratura precedente, i ricercatori prevedono una crescita del FLR del 10% (30 ml, KGR ≈ 4,3 ml/giorno) nel braccio PVE e del 50% (150 ml, KGR ≈ 21,4 ml/giorno) nel braccio ARAPS. Ad alfa=0,05, potenza 80% e deviazione standard di 200 mL, sono necessari 12 pazienti in ciascun braccio per mostrare una differenza statisticamente significativa tra i due interventi. Per poter affrontare un potenziale abbandono fino al 20%, i ricercatori mirano a includere 15 pazienti in ciascun braccio; 30 pazienti in totale.

Metodi statistici La rigenerazione epatica sarà misurata come aumento del volume epatico anatomico (TC) e funzionale (PET) sette e tredici giorni dopo l'intervento (quantificato in millilitri). Inoltre, il KGR sarà calcolato come aumento di volume al giorno (ml/giorno). Le differenze nei due bracci saranno espresse come medie o mediane con deviazioni standard associate o intervalli interquartili (a seconda della distribuzione dei dati). Le differenze tra i due bracci saranno analizzate utilizzando un test t o un test non parametrico, se del caso. P<0.05 sarà considerato statisticamente significativo.

Dati sui pazienti I dati su età, diagnosi, comorbidità e materiale di imaging del tumore saranno trasmessi dalle cartelle cliniche al fine di valutare se il paziente è idoneo per l'inclusione nello studio. Le informazioni su sesso, dimensione del tumore, istologia del tumore, numero e dimensione delle metastasi, farmaci, esposizione a tabacco/alcol e risultati dei campioni di sangue verranno recuperate dalla cartella clinica del paziente. Saranno inoltre recuperati referti radiologici, biochimici e patologici da utilizzare nelle analisi statistiche.

Procedure dello studio Intervento Embolizzazione della vena porta La procedura standard di cura, che verrebbe offerta ai pazienti indipendentemente da questo studio, è la PVE. Il PVE verrà utilizzato per reindirizzare il flusso portale ai segmenti del FLR: il sistema venoso portale viene valutato attraverso la parte del fegato portatrice di tumore (cioè la parte che verrà successivamente rimossa). La vena porta viene valutata sotto guida mediante ecografia e un catetere viene quindi fatto avanzare sotto guida fluoroscopica per la successiva embolizzazione. Nel caso di un'epatectomia destra estesa pianificata, i rami portali al segmento 4 dovrebbero essere selettivamente embolizzati. Come materiale per embolizzazione sono preferiti i tappi.

Ablazione con radiofrequenza Sotto la guida dell'ecografia viene posizionato un ago RFA a singolo elettrodo nella parte del fegato che è stata appena deportalizzata. L'ago viene inserito nel parenchima normale e in un periodo di dieci minuti si verifica una necrosi di ca. Si creano 3 cm. In letteratura, i tassi di complicanze dopo il trattamento RFA sono bassi, rendendolo una procedura fattibile.

Entrambi i trattamenti saranno eseguiti in anestesia generale. I pazienti saranno dotati di due bende, che dovranno indossare fino a dopo la seconda PET/TAC per renderli ciechi rispetto al trattamento ricevuto.

Scansione PET/TC La stima accurata del volume del fegato si basa sulla segmentazione precisa del fegato mediante immagini TC multifase secondo la classificazione di Couinaud. Verrà utilizzato uno spessore di ≥ 1 mm per garantire risultati accurati. Il volume totale del fegato, il volume della parte deportalizzata del fegato e il volume del FLR saranno stimati prima e dopo l'intervento. La tomografia a emissione di positroni (PET) con l'analogo del galattosio marcato radioattivamente 2-[18F]fluoro-2-deossi-D-galattosio (FDGal) può essere utilizzata per quantificare la funzione metabolica epatica del fegato intero e regionale, nonché per misurare il volume funzionale del fegato . Il metodo è validato, semplice e con variazioni quotidiane insignificanti. La scansione PET viene eseguita dopo un digiuno di 4 ore, ma al paziente è consentito bere acqua. Ad Aarhus, lo scanner è una telecamera PET/CT Siemens Biograph TruePoint a 64 sezioni (Siemens AG, Erlangen, Germania). FDGal (100 MBq) viene iniettato per via endovenosa e viene eseguita una scansione TC a basso dosaggio (50 mA efficaci con CAREDose4D, 120 kV, passo 0,8, spessore della fetta 5 mm) per la correzione dell'attenuazione dei dati PET e la co-registrazione anatomica. Una scansione PET statica della concentrazione media di radioattività tissutale viene eseguita da 10 a 20 minuti dopo l'iniezione del tracciante (12). I dati PET vengono corretti per il decadimento radioattivo fino al tempo di iniezione e ricostruiti con modellazione della risoluzione (4 iterazioni, 21 sottoinsiemi e filtro gaussiano da 2 mm (18F-FDGal) o 3 mm (18F-FDG)) e matrice 336 x 336. Il valore di assorbimento standardizzato (SUV; unit-less) viene calcolato dividendo la concentrazione di radioattività tissutale (kBq/mL di tessuto) per il rapporto tra la dose iniettata (kBq) e il peso corporeo (mL di tessuto, assumendo una densità tissutale media di 1 g/mL di tessuto ). Vengono stimati i FDGal-SUV epatici interi epatici e regionali, nonché il volume funzionale del fegato.

Potenziali benefici, rischi ed effetti collaterali Potenziali benefici Poiché il potenziale impatto di questo studio è ampio, inclusa la possibilità per un maggior numero di pazienti con CRLM di sottoporsi a resezione con intento curativo, è nostra opinione che i benefici superino di gran lunga i pochi potenziali effetti collaterali effetti. Saranno condotte solo due scansioni PET e due TC con radiazioni minime. I campioni di sangue prelevati fanno parte della procedura standard di work-up. Non verranno prelevati ulteriori campioni di sangue sulla base della partecipazione a questo studio.

Dose di radiazioni dalle scansioni PET/TC I pazienti che partecipano al presente studio non sono sottoposti a più radiazioni dalle modalità di imaging rispetto ai pazienti che non partecipano. Dalle scansioni TC a basso dosaggio, il paziente riceve una dose di irradiazione fino a 1 mSv. Per FDGal la dose efficace di radiazioni è di 0,032 mSv/MBq, la somministrazione di 100 MBq di FDGal dà quindi una dose di 3,2 mSv. La dose totale di irradiazione che ogni paziente riceve da due scansioni PET e due scansioni TC è di circa 8,4 mSv, che equivale a tre volte la dose media annua di fondo in Danimarca. Ciò presenta un rischio stimato di 1:10.000 per lo sviluppo del cancro a causa della partecipazione allo studio. Queste dosi devono essere viste in relazione al potenziale beneficio per il paziente derivante dalla partecipazione allo studio, come menzionato sopra.

Interventi I rischi potenziali correlati al trattamento con RFA sono estremamente scarsi e includono sanguinamento, ascessi epatici, infarti epatici e lesioni del dotto biliare. La PVE è una procedura sicura che causa pochi effetti avversi e può essere eseguita in regime ambulatoriale. La maggior parte delle serie di grandi dimensioni riporta lo 0% di mortalità correlata alla procedura. I rischi includono sanguinamento, infezione e spostamento del materiale di embolizzazione. Soprattutto l'ultimo è estremamente raro.

Ulteriore trattamento del paziente Dopo il calcolo del KGR e l'aumento del FLR, i pazienti vengono rivalutati per quanto riguarda la tempistica dell'epatectomia parziale di secondo stadio. Alcuni pazienti, specialmente nel braccio PVE, dovrebbero necessitare di un'ulteriore ipertrofia epatica prima di passare all'epatectomia parziale. Potrebbe essere necessaria un'ulteriore ipertrofia in un periodo di 1-3 settimane e una nuova valutazione TC. In alcuni pazienti, l'ipertrofia potrebbe essere compromessa o assente. Questi pazienti saranno valutati in relazione ad altre opzioni terapeutiche, tra cui ALPPS di salvataggio, che sono state precedentemente utilizzate in pazienti con ipertrofia compromessa in seguito a PVE. Il tasso di resezione in ciascun braccio verrà riportato come endpoint secondario.

Calendario Questo studio inizierà il 1° novembre 2019. La durata totale dello studio dovrebbe essere di 24 mesi per il reclutamento dei soggetti e altri sei mesi per l'analisi dei dati. Gli investigatori prevedono di finalizzare l'analisi dei dati e presentare i nostri risultati nel corso del 2021. Il progetto inizierà presso l'ospedale universitario di Aarhus, mentre gli altri centri partecipanti saranno iscritti a seconda dei casi.

Pubblicazioni Sia i risultati positivi che quelli negativi e non conclusivi saranno pubblicati e presentati a convegni scientifici. I risultati saranno presentati a congressi scientifici internazionali e i ricercatori mireranno a pubblicazioni su riviste di grande impatto con particolare attenzione all'oncologia, alla radiologia e alla chirurgia epatica. Lo studio sarà registrato su www.clinicaltrials.gov.

Aspetti finanziari Questo studio è stato avviato dai ricercatori e sostenuto da diverse fondazioni danesi (Vissing Fonden [322.000 DKK (corone danesi)], Knud & Edith Eriksens Mindefond [50.000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis og Hustru Olga Doris Friis' Legat [148.000 DKK], Familien Erichsens Mindefond [98.000 DKK], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98.000 DKK], Riisfort Fonden [198.000 DKK] e Neye Fonden [98.000 corone danesi]). Le sovvenzioni di queste fondazioni sono concesse al ricercatore principale Prof. Frank Viborg Mortensen e sono amministrate dall'ospedale universitario di Aarhus. Le sovvenzioni sostengono i costi di gestione relativi al progetto (TAC/PET, campioni di sangue, aghi RFA, ecc.). I ricercatori che partecipano a questo studio sono indipendenti da qualsiasi interesse finanziario. Nessuna tassa sarà pagata ai soggetti dello studio. Gli stipendi del personale scientifico sono già finanziati dai rispettivi datori di lavoro.

Considerazioni etiche Lo studio sarà condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki e previa approvazione da parte del comitato etico locale. Il progetto è registrato presso l'Agenzia danese per la protezione dei dati in conformità con il sistema di registrazione comune della regione della Danimarca centrale. Nessun paziente sarà incluso prima che queste autorizzazioni siano concesse. Tutte le informazioni che coinvolgono i pazienti saranno trattate secondo la legge nazionale sulle informazioni sui dati personali. Lo studio è coperto dalla Danish Patient Compensation Authority.