Terapia epigenetica con 5-azacitidina e decitabina per le neoplasie mieloidi

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere MDS o MDS/disturbo da sovrapposizione mieloproliferativa con potenziale sensibilità alla terapia HMA, definita come evidenza pubblicata in precedenza di risposta all'HMA

  • Sindromi mielodisplastiche:

    • Come classificato dalla revisione ematopatologia delle categorie dell'OMS, neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa non classificabile, anemia refrattaria con sideroblasti ad anello e trombocitosi, citopenia refrattaria con displasia unilineare (RCUD), anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS), citopenia refrattaria con displasia multilineare (RCMD) ), anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB), sindrome mielodisplastica con del(5q) isolata, sindrome mielodisplastica non classificabile (MDS-U).
    • I partecipanti con MDS che sono IPSS-R ad alto e molto alto rischio o IPSS a rischio intermedio 2 e superiore sono esclusi dato il comprovato beneficio di sopravvivenza globale nelle MDS ad alto rischio da AZA-001 con questo trattamento
  • Disturbi da sovrapposizione neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa --- sindromi crossover MDS/MPN con evidenza limitata di emopoiesi extramidollare (può non avere splenomegalia palpabile) e fibrosi reticolinica di grado 1 o inferiore senza evidenza di progressione verso la fase accelerata. Questi possono includere ma non essere limitati a RARS-T, CMML, LMC atipico (BCR-ABL negativo) e MDS/MPN NOS

• Indicazione per la terapia HMA: anemia sintomatica O trombocitopenia con conta piastrinica <100 x 109/L O dipendenza da trasfusione di globuli rossi O dipendenza da trasfusione di piastrine O conta assoluta dei neutrofili < 1,0 x 109/L

  --I partecipanti con MDS a basso rischio devono aver fallito o avere controindicazioni alle terapie disponibili (ad es. lenalidomide, epoetina se indicato per l'anemia sintomatica e/o la dipendenza da trasfusioni di globuli rossi) noti per essere efficaci per il trattamento della loro malattia

• I partecipanti devono avere un performance status del 60% o superiore secondo Karnofsky Performance Status (KPS)

• Deve avere un'adeguata funzione dell'organo finale definita come:

  • AST e ALT < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina ≤ 1,5 × l'ULN. Se la bilirubina elevata è dovuta a compromissione della coniugazione (ad es. malattia di Gilbert o terapia concomitante) o emolisi correlata alla malattia, allora bilirubina diretta ≤ 1,5 × l'ULN
  • Poiché l'azacitidina e la decitabina hanno uno scarso metabolismo renale e hanno una comprovata sicurezza anche nei partecipanti alla dialisi, la funzione renale non è un criterio di inclusione o esclusione
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto e completare le procedure relative allo studio.

Criteri di esclusione:

• MDS con IPSS-R rischio alto o molto alto, o IPSS malattia a rischio intermedio-2 o alto
• Precedente trattamento con azacitidina, decitabina o terapia HMA sperimentale con meccanismo d'azione sovrapposto (ad es. guadecitibina)
• Nessun'altra terapia mirata alla malattia, ad eccezione dell'idrossiurea, inclusa la terapia farmacologica sperimentale o sperimentale per 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• La tossicità (grado 2 o superiore) da precedenti terapie tra cui chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, terapia sperimentale, radioterapia o intervento chirurgico deve essere risolta al grado 1 o inferiore.
• Attualmente in stato di gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile (FOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore dall'inizio del trattamento. (NOTA: FOCBP è qualsiasi donna biologica, indipendentemente dall'orientamento sessuale o di genere, sottoposta a legatura delle tube o rimasta celibe per scelta, che non è stata sottoposta a isterectomia documentata o ooforectomia bilaterale o ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 12 mesi precedenti ( quindi non naturalmente post-menopausa da > 12 mesi)

• Malattia intercorrente incontrollata che potrebbe limitare l'aspettativa di vita o la capacità di completare lo studio correlato. Questo include, ma non è limitato a:

  • Infezione in corso o attiva. Poiché i partecipanti con MDS e MDS/MPN sono soggetti a infezioni, se i partecipanti sono attivamente trattati con antibiotici appropriati o terapia antifungina con evidenza clinica di controllo delle infezioni, allora saranno considerati idonei per lo studio.
  • Malignità concomitante incontrollata
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III/IV. Sono ammessi partecipanti con insufficienza cardiaca compensata.
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca nuova o instabile. Sono consentite aritmie stabili o controllate
  • Cirrosi epatica scompensata (punteggio Child-Pugh ≥12 o punteggio MELD ≥21)
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
  • Qualsiasi altra condizione precedente o in corso, secondo il parere dello sperimentatore, che potrebbe influire negativamente sulla sicurezza del partecipante o compromettere la valutazione dei risultati dello studio.
• WOCBP e maschi che non sono disposti ad accettare di utilizzare doppie misure contraccettive (ad esempio, metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza, preservativo) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se un soggetto di sesso femminile rimane incinta o sospetta di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante
• Maschio sessualmente attivo che non è disposto a usare il preservativo durante qualsiasi contatto sessuale con una donna in età fertile, a partire dalla visita di screening e continuando fino a 4 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose di 5AZA-alt-DEC.
• - Partecipanti con nota infezione da HIV attiva, in quanto ciò aumenterà ulteriormente il rischio di infezioni opportunistiche. Tuttavia, sarebbero ammissibili i partecipanti con HIV cronico con carica virale non rilevabile mediante PCR, senza infezione opportunistica e con un regime stabile di terapia antiretrovirale.
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni di azacitidina o decitabina