TES Artemetere-lumefantrina per Pf e Clorochina (CQ) per Pv (TES)

1. BACKGROUND Nel 2002, le Filippine hanno cambiato la loro politica sui farmaci antimalarici verso il trattamento combinato, CQ+ Sulfadossina-pirimetamina (SP) come trattamento di prima linea e artemetere-lumefantrina come trattamento di seconda linea. Il Dipartimento della Salute (DOH) ha prescritto l'uso della combinazione artemetere-lumefantrina (AL) come farmaco di seconda linea, limitandone l'uso solo nel trattamento del Plasmodium falciparum confermato, fino a quando non saranno stati condotti ulteriori studi sulla sua efficacia prima di renderlo il primo trattamento di linea. Di conseguenza, AL è diventato il farmaco di prima linea per la malaria da falciparum nella politica sulle droghe rivista del 2009. Il DOH negli ultimi 6 anni (2002-2007) ha adottato l'uso di AL nelle aree altamente endemiche del paese e ha condotto studi di efficacia terapeutica (TES) in 3 siti sentinella: Kalinga-Isabela, Palawan e diverse province di Mindanao, mostrando 97 -100% di efficacia. Considerando che CQ+SP ha mostrato variabilità e un'efficacia in calo, i risultati variavano dal 70% al 95% (regione CARAGA). Nella provincia di Sultan Kudarat, i risultati nel 2006-2007 hanno mostrato un'efficacia del 90% di CQ+SP e del 96% di AL per la malaria da falciparum.

   Nella politica sui farmaci del 2018, la clorochina è stata sostituita da artemetere-lumefantrina come trattamento primario per la malaria da P. vivax (Pv), con primachina come farmaco anti-ricaduta. L'ultimo TES di AL come farmaco di prima scelta per la malaria da falciparum è stato effettuato nel 2017 e questa sarà la prima volta che AL sarà valutato come trattamento per la malaria vivax non complicata. Anche il monitoraggio dell'efficacia dei farmaci antimalarici attraverso l'analisi molecolare dei geni noti associati alla resistenza ai farmaci può fornire informazioni complementari. La precedente analisi dei marcatori di resistenza ai farmaci per CQ, SP e artemisinina (pfcrt, pfdhps, pfdhfr, pfmdr1, Kelch13 per Pf e pvcrt, pvmdr, pvdhps, pvdhfr per Pv) di campioni filippini di TES ha rivelato variazioni nei genotipi che possono essere valutate in relazione agli esiti clinici del TES. Queste informazioni sono informazioni di base rilevanti che avranno un uso futuro nella determinazione del lignaggio del parassita durante lo stato di eliminazione post malaria, oltre al monitoraggio cruciale per la resistenza ai farmaci.

   I risultati di questo studio saranno utilizzati per assistere il Dipartimento della Salute delle Filippine nella valutazione delle attuali linee guida terapeutiche nazionali per la malaria da P. falciparum e P. vivax non complicata e per aggiornare la politica, se necessario.

2. OBIETTIVI L'obiettivo generale di questo studio è valutare l'efficacia terapeutica e la sicurezza artemetere-lumefantrina per il trattamento delle infezioni da P. falciparum non complicate e delle infezioni da P. vivax nelle Filippine.

   Gli obiettivi primari sono:

   Misurare l'efficacia clinica e parassitologica dell'artemetere-lumefantrina (AL) tra i pazienti di età compresa tra > 6 mesi e 59 anni affetti da malaria da falciparum non complicata, determinando la percentuale di pazienti con fallimento precoce del trattamento (ETF), fallimento clinico tardivo (LTF) ), fallimento parassitologico tardivo (LPF) o con risposta clinica e parassitologica adeguata (ACPR) come indicatori di efficacia; Misurare l'efficacia clinica e parassitologica della clorochina tra i pazienti di età compresa tra > 6 mesi e 59 anni affetti da malaria vivax non complicata, determinando la percentuale di pazienti con fallimento precoce del trattamento (ETF), fallimento clinico tardivo (LTF), fallimento parassitologico tardivo (LPF), o con un'Adeguata Risposta Clinica e Parassitologica (ACPR) come indicatori di efficacia; Differenziare le recrudescenze dalle nuove infezioni mediante l'analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR);

   Gli obiettivi secondari sono:

   Valutare l'incidenza di eventi avversi; Formulare raccomandazioni per consentire al Dipartimento della Salute di prendere decisioni informate sull'eventuale necessità di aggiornare le attuali linee guida nazionali per il trattamento antimalarico.

   L'obiettivo esplorativo:

   Per determinare il polimorfismo dei marcatori molecolari per la resistenza artemetere-lumefantrina e clorochina.

3. PIANIFICAZIONE INDAGINE 3.1. Disegno dello studio Il disegno di questo studio di sorveglianza è una valutazione prospettica a braccio singolo della risposta clinica e parassitologica al trattamento osservato direttamente per la malaria falciparum non complicata e la malaria vivax. Gli individui con malaria non complicata che soddisfano i criteri di inclusione nello studio saranno arruolati, trattati in loco con AL e monitorati per un periodo di 28 giorni se affetti da malaria da falciparum e con clorochina se affetti da malaria da vivax per un periodo di 34 giorni. Il follow-up consisterà in un programma fisso di visite di controllo e corrispondenti esami clinici e di laboratorio. I pazienti dello studio saranno classificati come fallimenti terapeutici (precoci o tardivi) o rispondenti adeguati sulla base dei risultati di queste valutazioni. La percentuale di pazienti che hanno sperimentato un fallimento terapeutico durante il periodo di follow-up sarà utilizzata per stimare l'efficacia del/i farmaco/i in studio. L'analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR) aiuterà a distinguere tra una vera recrudescenza dovuta al fallimento del trattamento e episodi di reinfezione.

   3.2. Sito di studio Il sito di studio sarà condotto nell'Unità sanitaria rurale in comuni selezionati di Palawan. Diversi fattori hanno influenzato la selezione dei siti: un numero adeguato di pazienti con malaria da P. falciparum o P. vivax sintomatica e non complicata; disponibilità e disponibilità del personale della struttura sanitaria selezionata a partecipare allo studio di sorveglianza e a supportare il lavoro con spazi di laboratorio; accesso dei pazienti alla struttura sanitaria per i controlli settimanali; disponibilità dell'ufficiale sanitario municipale (MHO), dell'infermiere e di un tecnologo medico qualificato per assumersi la responsabilità della conduzione dello studio e sicurezza.

   3.3. Tempistica e durata dello studio Lo studio sarà condotto da settembre 2019 a settembre 2020.

   3.4. Popolazione dello studio La popolazione dello studio sarà composta da pazienti di età compresa tra > 6 mesi e 59 anni con diagnosi di malaria da falciparum e vivax non complicata che frequentano la clinica sanitaria dello studio e che hanno dato, o i cui genitori o tutori legali hanno dato un consenso informato per l'inclusione nello studio e assenso nei bambini a seconda dei casi. Tutti i pazienti adulti che hanno 18 anni, maggiore età in questo paese, firmeranno un modulo di consenso informato per la partecipazione. I genitori o i tutori forniranno il consenso informato per conto dei bambini che non hanno raggiunto i 18 anni di età. Ai ragazzi dai 12 ai 17 anni sarà richiesto di acconsentire alla partecipazione firmando un modulo di assenso informato.

   3.5. Criteri di inclusione Da 6 mesi a 59 anni;

   Mono-infezione da P. falciparum o P. vivax, con parassitemia di:

   - P. falciparum: 1000-100 000 forme asessuate per µl; P. vivax: ≥ 250 per µl Temperatura ascellare ≥37,5 °C o temperatura orale/rettale ≥38 °C; Capacità di deglutire farmaci; Capacità e disponibilità a rispettare il protocollo di studio per tutta la durata dello studio e a rispettare il programma delle visite di studio; Consenso informato del paziente o di un genitore o tutore legale nel caso di minori di 18 anni; Consenso informato di qualsiasi partecipante minorenne di età compresa tra 12 e 17 anni; e Consenso al test di gravidanza da parte di una donna in età fertile e del genitore o tutore se minore di 18 anni.

   3.6. Criteri di esclusione Presenza di segni generali di pericolo tra i bambini di età inferiore a 5 anni o altri segni di malaria falciparum grave e complicata secondo le definizioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS); Malnutrizione grave Specie miste di Plasmodium rilevate al microscopio; Presenza di malnutrizione grave (definita come un bambino il cui peso per altezza è inferiore a -3 deviazione standard o inferiore al 70% della mediana dei valori di riferimento normalizzati del National Center for Health Statistics (NCHS)/OMS o che presenta edema simmetrico che coinvolga almeno i piedi o che abbia una circonferenza medio-superiore del braccio [MUAC] <110 mm); Presenza di condizioni febbrili dovute a malattie diverse dalla malaria (morbillo, infezione respiratoria acuta del tratto inferiore, diarrea grave con disidratazione, ecc.) o altre malattie croniche o gravi sottostanti note (ad es. malattie cardiache, renali, epatiche, HIV/AIDS); Farmaci regolari, che possono interferire con la farmacocinetica antimalarica; Storia di reazioni di ipersensibilità o controindicazioni a uno qualsiasi dei farmaci testati o utilizzati come trattamento alternativo; Test di gravidanza o allattamento positivi; e Incapace o non disposto a fare test di gravidanza o usare contraccettivi per le donne o in età fertile e che sono sessualmente attive.

   3.7. Perdita al follow-up La perdita al follow-up si verifica quando, nonostante tutti gli sforzi ragionevoli entro 48 ore dalla visita, non è possibile trovare un paziente arruolato che non si presenti alle visite programmate. Nessun esito del trattamento sarà assegnato a questi pazienti. Questi pazienti saranno classificati come persi al follow-up ed esclusi dall'analisi per protocollo. I pazienti che vengono persi al follow-up, ma che successivamente tornano al sito dello studio prima del giorno 28 per i partecipanti con Plasmodium falciparum e prima del giorno 34 per i partecipanti al Plasmodium vivax, non saranno respinti e saranno anche incoraggiati a tornare per il controllo- visite. Tuttavia, anche questi pazienti saranno classificati come persi al follow-up. Deve essere fatto ogni sforzo per programmare una visita di follow-up per i pazienti che non riescono a tornare al sito dello studio soprattutto durante o ma anche dopo la somministrazione del farmaco in studio.

   3.8. Interruzione del paziente o violazione del protocollo Studiare i pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri classificati come ritirati.

   Ritiro del consenso Un paziente può revocare il consenso in qualsiasi momento, fatti salvi ulteriori follow-up o trattamenti da parte del centro dello studio.

   Mancato completamento del trattamento dovuto a:

   Vomito persistente del trattamento. Un paziente che vomita due volte il farmaco in studio verrà ritirato dallo studio e sottoposto a trattamento di salvataggio.

   Mancata partecipazione alle visite programmate nei primi 3 giorni; Eventi avversi gravi che richiedono l'interruzione del trattamento prima del completamento dell'intero ciclo di trattamento. Un paziente può essere interrotto dallo studio se il ricercatore principale decide che un paziente deve essere ritirato per motivi di sicurezza a causa di un evento avverso di tale natura o intensità da raccomandare il ritiro dallo studio. In questo caso, le informazioni relative all'evento avverso e al trattamento sintomatico somministrato devono essere registrate sulla scheda di registrazione (CRF). Se l'evento avverso è grave, il ricercatore principale deve informare immediatamente lo sponsor o il suo designato e devono essere seguite le procedure di segnalazione descritte nella sezione sulla sicurezza.

   Violazione dell'iscrizione Malaria grave il giorno 0; Inclusione errata del paziente che non soddisfa i criteri di inclusione.

   Violazione volontaria del protocollo Autosomministrazione o da parte di terzi di antimalarici (o antibiotici con attività antimalarica) (vedere Allegato 2)

   Violazione involontaria del protocollo Malaria grave verificatasi il giorno 0 Evento durante il follow-up di una malattia concomitante che interferirebbe con una chiara classificazione dell'esito del trattamento Rilevamento di un'altra specie di malaria durante il follow-up Inclusione errata di un paziente che non soddisfa l'inclusione criteri Errata classificazione di un paziente a causa di un errore di laboratorio (parassitemia) che ha portato alla somministrazione del trattamento di salvataggio

   I pazienti che vengono ritirati saranno comunque seguiti fino al giorno 28 per Plasmodium falciparum e fino al giorno 34 per Plasmodium vivax o fino al recupero, se possibile. Tuttavia, nessun risultato del trattamento sarà assegnato a questi pazienti ed escluso dall'analisi per protocollo. Il motivo dell'interruzione o della violazione del protocollo sarà sempre registrato sulla CRF.

4. TRATTAMENTO 4.1. Trattamento antimalarico P. falciparum: verranno somministrati artemetere-lumefantrina per 3 giorni in base al peso corporeo (Giorni 0, 1 e 2). Il dosaggio corretto del farmaco sarà determinato utilizzando la tabella di dosaggio (in conformità con le linee guida terapeutiche nazionali, dettagli forniti nell'allegato 3). Primachina 0,75 mg/kg di peso corporeo in dose singola verrà somministrata il giorno 3 (in conformità con le linee guida terapeutiche nazionali, dettagli forniti nell'allegato 3).

   P. vivax: la clorochina verrà somministrata in base al peso corporeo a una dose totale di 25 mg base/kg per 3 giorni (10 mg base/kg il giorno 0; 10 mg base/kg il giorno 1 e 5 mg base/kg il giorno 2) Primachina sarà trattenuto per 28 giorni. Verrà somministrato dopo il giorno 28 di follow-up, a 0,25 mg base/kg al giorno per 14 giorni.

   Chinino, doxiciclina, tetraciclina, clindamicina e primachina (15 mg di base per compressa) così come altri farmaci antimalarici per il trattamento di salvataggio proverranno dal Dipartimento della Salute.

   Tutte le dosi di farmaci, compreso il trattamento di salvataggio, saranno somministrate sotto la supervisione dell'ufficiale sanitario municipale e dell'infermiere della sanità pubblica e/o dell'infermiere del personale del progetto designato dal ricercatore principale. I pazienti dello studio saranno osservati per 30 minuti dopo la somministrazione del farmaco per reazioni avverse o vomito. Qualsiasi paziente che vomita durante questo periodo di osservazione verrà ripreso con la stessa dose di farmaco e osservato per altri 30 minuti. Se il paziente vomita di nuovo, verrà ritirato e gli verrà offerta una terapia di salvataggio. I pazienti dello studio dovranno tornare all'unità sanitaria rurale (RHU) per ogni giorno di somministrazione del dosaggio.

   4.2. Trattamenti concomitanti e farmaci vietati Il trattamento della febbre superiore a 38 °C è consentito con paracetamolo o paracetamolo. I genitori/tutori saranno istruiti sull'uso di spugnature tiepide per i bambini <5 anni.

   Il precedente trattamento con farmaci antimalarici non sarà considerato un criterio di esclusione. Ma, durante il follow-up, se infezioni diverse dalla malaria richiedono la somministrazione di farmaci con attività antimalarica, il paziente verrà ritirato dallo studio. I pazienti trattati con tetraciclina come unguento oculare non saranno esclusi (vedere Allegato 2). Allo stesso modo, i pazienti saranno ritirati dallo studio in caso di automedicazione o se un farmaco antimalarico o antibiotici con attività antimalarica viene somministrato da una terza parte.

   Gli eventi avversi che richiedono un trattamento saranno controllati e trattati dall'ufficiale sanitario municipale e informeranno il ricercatore principale entro 24 ore dal verificarsi dell'evento. Qualora vi fosse un'indicazione clinica per qualsiasi farmaco aggiuntivo durante il corso dello studio, compresi i farmaci somministrati per trattare un evento avverso correlato al farmaco in studio, il nome del farmaco, il dosaggio e la data e l'ora della somministrazione devono essere registrati in il CRF.

   4.3. Trattamento di salvataggio Se il paziente vomita due volte, riceverà una terapia parenterale con chinino a 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore per 2-3 giorni, seguita da AL per 3 giorni quando può tollerare farmaci orali, e lo farà essere ritirato dallo studio.

   Per qualsiasi segno di malaria Pf o Pv grave, il paziente dello studio sarà ricoverato in ospedale e riceverà terapia parenterale con chinino a 10 mg / kg di peso corporeo ogni 8 ore per 2-3 giorni, seguito da AL per 3 giorni, nonché trattamenti di supporto pertinenti.

   Se un paziente soddisfa uno dei criteri per il fallimento terapeutico, riceverà chinino per via orale a 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore per 7 giorni, in combinazione con tetraciclina (250 mg 4 volte al giorno per 7 giorni), clindamicina (10 mg /kg due volte al giorno per 7 giorni) o doxiciclina (3 mg/kg una volta al giorno per 7 giorni) per pazienti Pf e pazienti Pv + Primachina per 14 giorni per pazienti Pv, secondo le attuali raccomandazioni nazionali. Se il paziente viene reinfettato da un'altra specie di malaria, riceverà un trattamento secondo le attuali raccomandazioni nazionali.

5. Criteri di valutazione Gli endpoint validi dello studio includono il completamento del periodo di follow-up senza fallimento del trattamento, fallimento del trattamento e perdita al follow-up e ritiro dallo studio (volontario o involontario e violazione volontaria o involontaria del protocollo). In ogni momento, il benessere del paziente dello studio avrà la priorità sulla continuazione del coinvolgimento di quel paziente nello studio.

   5.1. Valutazione dell'efficacia e della sicurezza 5.1.1. Classificazione degli esiti del trattamento La classificazione degli esiti del trattamento si baserà su una valutazione dell'esito parassitologico e clinico del trattamento antimalarico secondo le ultime linee guida dell'OMS. Di conseguenza, tutti i pazienti saranno classificati come aventi un fallimento terapeutico precoce, un fallimento clinico tardivo, un fallimento parassitologico tardivo o una risposta clinica e parassitologica adeguata, come definito nell'allegato 4.

   Poiché la cura parassitologica è l'obiettivo della terapia antimalarica, tutti i soggetti dello studio che presentano un fallimento del trattamento saranno trattati con il trattamento di salvataggio e esclusi da ulteriori follow-up.

   5.2. Valutazioni cliniche

   Le valutazioni cliniche saranno effettuate in tutti i pazienti utilizzando i seguenti parametri:

   5.2.1. Esame obiettivo Verrà eseguito un esame obiettivo standard al basale (giorno 0 pre-dose) e nei giorni 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28. Una storia medica completa, la demografia e la posizione dell'indirizzo di contatto e i dettagli saranno presi al basale.

   5.2.2. Pesatura e presenza di edema Il peso corporeo verrà registrato al giorno 0. Il peso verrà misurato al kg più vicino su una bilancia Salter o qualche altra bilancia pensile per pesare bambini piccoli adeguatamente calibrata con solo indumenti intimi tenuti sul paziente. Il peso dello screening verrà utilizzato per soddisfare l'inclusione/esclusione per lo stato nutrizionale e per calcolare la dose (numero di compresse) da somministrare. L'affidabilità delle bilance sarà verificata utilizzando pesi standard noti prima dell'inizio dello studio e sarà controllata a intervalli regolari.

   MUAC sarà misurato sul braccio sinistro, nel punto medio tra il gomito e la spalla e sarà registrato con l'approssimazione di 0,2 cm. L'edema sarà valutato mediante pressione del pollice per 3 secondi sulla parte dorsale di entrambi i piedi.

   5.2.3. La misurazione della temperatura corporea La temperatura ascellare verrà eseguita al basale (giorno 0 pre-dose) e nei giorni 1, 2, 3, 7, 14, 21 e 28. La temperatura sarà misurata utilizzando un termometro con una precisione di 0,1°C. La temperatura sarà inoltre misurata come clinicamente indicato. Se il risultato è <36,0°C, la misurazione verrà ripetuta.

   La qualità della tecnica di rilevamento della temperatura e dei termometri dovrebbe essere regolarmente testata in un bagno d'acqua di temperatura nota prima dell'inizio dello studio e ad intervalli regolari durante lo studio.

   5.2.4. Esame microscopico del sangue Un paio di strisci di sangue spessi e sottili colorati con Giemsa saranno ottenuti da ciascun paziente ed esaminati a un ingrandimento di 1000x per identificare le specie di parassiti e per determinare il livello di parassitemia allo screening il giorno 0 per confermare criteri di inclusione / esclusione. Gli strisci di sangue spessi e sottili verranno esaminati anche nei giorni 1, 2, 3, 7, 14, 21 e 28 o in qualsiasi altro giorno se il paziente ritorna spontaneamente ed è necessaria una rivalutazione parassitologica. I campioni saranno etichettati in modo anonimo (numero dello studio, giorno del follow-up, data del prelievo). L'altro paio di film di sangue verrà conservato in una scatola separata come film di sangue di riserva. Il numero dello studio del paziente, la data e il giorno del follow-up saranno registrati sul bordo smerigliato del vetrino.

   Il secondo striscio di sangue (giorni 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 e 28) verrà utilizzato per calcolare la densità del parassita, contando il numero di parassiti asessuati in un determinato numero di globuli bianchi (tipicamente 200) con un contatore del conteggio manuale. Una volta che un campo è stato avviato, deve essere contato fino al completamento; il numero finale di globuli bianchi sarà quindi raramente esattamente 200. Se sono stati contati più di 500 parassiti prima che siano stati raggiunti i 200 globuli bianchi, il conteggio verrà interrotto dopo che la lettura dell'ultimo campo è stata completata. La densità del parassita, espressa come numero di parassiti asessuati per µl di sangue, sarà calcolata dividendo il numero di parassiti asessuali per il numero di globuli bianchi contati e poi moltiplicando per una presunta densità di globuli bianchi (tipicamente 6000 per µl).

   La stessa tecnica verrà utilizzata per stabilire la conta dei parassiti su ogni successivo striscio di sangue. Quando il numero di parassiti asessuati è inferiore a 100 per 200 globuli bianchi negli strisci di follow-up, il conteggio sarà effettuato su almeno 500 globuli bianchi (cioè fino al completamento del campo in cui viene contato il 500esimo globulo bianco).

   5.2.5. Genotipizzazione dei parassiti della malaria Al fine di differenziare una recrudescenza (stesso ceppo del parassita) da un'infezione di nuova acquisizione (diverso ceppo del parassita), verrà eseguita un'analisi genotipica basata sull'ampia diversità genetica mostrata dai geni del parassita della malaria, msp1, msp2 e glurp . Saranno confrontati i profili genotipici dei ceppi pre e post parassita.

   5.2.6. Test di gravidanza Alle pazienti di sesso femminile in età fertile (≥ 12 anni), definite come quelle che hanno le mestruazioni e che sono sessualmente attive, verrà chiesto di sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine prima dell'arruolamento nello studio, poiché il nome del/i farmaco/i antimalarico/i o la(e) combinazione(i) di farmaci è controindicata durante il primo trimestre. Verrà inoltre chiesto loro di eseguire un test di gravidanza sulle urine il giorno 28 o al ritiro anticipato dallo studio.

   5.2.7. Valutazione ematologica L'emoglobina sarà determinata al follow-up Giorno 0, Giorno 3, Giorno 7, Giorno 14 (facoltativo) tra i pazienti arruolati nello studio Pf e al Giorno 0, Giorno 3, Giorno 7, Giorno 14 (facoltativo), Giorno 28 , Giorno 31 e Giorno 34 tra i pazienti Pv arruolati utilizzando il metodo Hemocue, richiedendo 60 ul da un campione di sangue prelevato dal dito.

   5.3. Valutazione della sicurezza La sicurezza sarà valutata registrando la natura e l'incidenza degli eventi avversi e degli eventi avversi gravi. Gli eventi avversi saranno valutati mediante interrogazione diretta. Un evento avverso è definito come qualsiasi segno, sintomo, sindrome o malattia sfavorevole e non intenzionale che si sviluppa o peggiora con l'uso di un medicinale, indipendentemente dal fatto che sia correlato al medicinale. Tutti gli eventi avversi devono essere registrati sul modulo di segnalazione del caso.

6. VALUTAZIONI DI STUDIO 6.1. Procedure di screening e arruolamento Tutti i pazienti che soddisfano i criteri di arruolamento di base (età, febbre o storia di febbre, presenza di sintomi di malaria, assenza di segni di malaria grave, assenza di malnutrizione grave, gravidanza, ecc.) durante la procedura di screening verrà assegnato un numero progressivo di screening e valutati in modo più approfondito dal personale clinico. Sarà prestata particolare attenzione per rilevare la presenza o i primi segni di malattie febbrili diverse dalla malaria, poiché queste richiederanno probabilmente l'esclusione del paziente dalla valutazione. Tra le popolazioni pediatriche, la condizione confondente più frequente è rappresentata dalle infezioni delle basse vie respiratorie: la tosse o il respiro difficoltoso, insieme al respiro accelerato, sono un indicatore per identificare ed escludere i pazienti affetti da tali condizioni. La respirazione veloce è definita come una frequenza respiratoria >50/minuto nei bambini di età inferiore a 12 mesi e >40/minuto nei bambini di età compresa tra 12 e 59 mesi. Altre condizioni febbrili relativamente comuni sono l'otite media, la tonsillite, il morbillo e gli ascessi. I pazienti con queste condizioni non saranno arruolati, ma ovviamente devono essere trattati sia per la malaria (se hanno parassitemia) che per l'altra infezione a seconda dei casi. I pazienti saranno sottoposti a screening e arruolati presso l'Unità sanitaria rurale e dovranno tornare per le visite di follow-up.

   6.2. Procedura di follow-up Ai pazienti che soddisfano tutti i criteri di arruolamento verrà assegnato un numero di identificazione personale e riceveranno il trattamento solo dopo che avranno ricevuto una spiegazione completa dello studio e avranno fornito volontariamente il loro consenso informato. Qualsiasi soggetto che decide di non partecipare allo studio sarà esaminato e curato dal personale della struttura sanitaria come di consueto. Saranno trattati e seguiti secondo lo standard di cura stabilito dal Dipartimento della Salute.

   Il giorno in cui il paziente viene arruolato e riceve la prima dose di farmaci è designato come "giorno 0". Tutto il trattamento antimalarico sarà somministrato da un membro del team di studio sotto supervisione. I pazienti arruolati saranno osservati per almeno 30 minuti dopo il trattamento per assicurarsi che non vomitino il medicinale. Se il vomito si verifica entro 30 minuti dal trattamento, l'intera dose di trattamento sarà ripetuta. Potrebbero essere richiesti trattamenti accessori, come gli antipiretici, che saranno forniti ai pazienti dal team dello studio e documentati sul CRF. Pazienti con vomito persistente (es. che richiedono più di una singola dose ripetuta) saranno esclusi dallo studio e immediatamente indirizzati al personale della struttura sanitaria per una gestione appropriata.

7. GESTIONE DEI DATI Il ricercatore principale assicurerà che il protocollo dello studio sia rigorosamente rispettato e che tutti i dati siano raccolti e registrati correttamente sul CRF. I dati di laboratorio e clinici saranno registrati su base giornaliera nel CRF progettato per lo studio. I dati derivati ​​dai documenti di origine dovrebbero essere coerenti con i documenti di origine o le discrepanze dovrebbero essere spiegate. Qualsiasi modifica o correzione a un CRF dovrebbe essere datata e spiegata e non dovrebbe oscurare la voce originale. Verrà verificata la completezza di tutte le CRF.

   Dopo che lo studio è stato completato, i dati verranno inseriti in un database utilizzando il doppio inserimento indipendente dei dati. I dati saranno archiviati in un database informatico mantenendo la riservatezza in conformità con la legislazione nazionale sui dati.

   Il ricercatore principale è responsabile della conservazione di tutti i moduli di screening, del CRF e dell'elenco completo dei codici di identificazione del soggetto in un luogo sicuro.

8. METODI STATISTICI 8.1. Dimensione minima del campione Fallimento del trattamento per AL nell'area 0-5%, il 5% è stato scelto come tasso di fallimento terapeutico stimato del farmaco. A un livello di confidenza del 95% e con una precisione intorno alla stima del 10%, saranno necessari 18 pazienti. Con un aumento del 20% per consentire le perdite al follow-up e i ritiri durante il periodo di follow-up di 28 giorni, è necessario includere 22 pazienti. Ma affinché il campione sia rappresentativo, è necessario includere un minimo di 50 pazienti con P. falciparum e 50 con P.vivax e un massimo di 75 pazienti sia per P. falciparum che per P. vivax.

   8.2. Analisi dei dati Il software Epidemiology-information (EPI-INFO) 6.0 dagli Stati Uniti e il programma di fogli Excel (progettato dal quartier generale dell'OMS [HQ] per il monitoraggio della resistenza di P. falciparum e P.vivax ai farmaci antimalarici) saranno utilizzati per l'inserimento dei dati, la gestione e analisi. I dati saranno analizzati con due metodi: il metodo Kaplan-Meier e l'analisi per protocollo (compresi coloro che sono stati ritirati dallo studio o che sono stati persi al follow-up). Oltre ai motivi del ritiro elencati nella sezione 3.8, i pazienti saranno considerati ritirati dall'analisi se i risultati della PCR non sono classificabili o se i risultati della PCR indicano che il fallimento è dovuto alla reinfezione da P. falciparum.

   L'analisi finale includerà:

   La descrizione di tutti i pazienti esaminati e la distribuzione dei motivi della non inclusione nello studio La descrizione di tutti i pazienti inclusi nello studio La proporzione e/o la percentuale di eventi avversi e di eventi avversi gravi per tutti i pazienti inclusi nello studio La proporzione e/o la percentuale di pazienti persi al follow-up o ritirati con intervalli di confidenza al 95% e un elenco di motivi di esclusione La proporzione e/o la percentuale di fallimento precoce del trattamento (ETF), fallimento clinico tardivo ( LCF) e fallimento parassitologico tardivo (LPF) e fallimento parassitologico clinico adeguato (ACPR) il giorno 28 con intervalli di confidenza al 95% utilizzando entrambi i metodi di analisi Linee guida sul calcolo del tasso cumulativo di successo o fallimento, la proporzione di risposta clinica e parassitologica adeguata e trattamento guasto sono riportati nell'allegato 9.

   8.3. Diffusione dei risultati Al termine dello studio, il ricercatore principale presenterà una relazione sullo studio e sull'esito principale. Questo rapporto sarà condiviso con il Programma nazionale contro la malaria del Dipartimento della salute delle Filippine e consentirà di formulare raccomandazioni e consentire di prendere decisioni informate sull'opportunità di aggiornare le attuali linee guida nazionali per il trattamento antimalarico.

   I dati del paziente saranno inclusi nel database globale. I risultati saranno inoltre presentati durante il convegno scientifico e diffusi anche presso i siti di studio.

   8.4. Modifiche al protocollo Prima dello studio, l'approvazione ufficiale per condurre lo studio sarà ottenuta dal comitato di revisione istituzionale del RITM. Dopo che il protocollo è stato accettato, nessuna modifica può essere apportata senza l'accordo del ricercatore principale, dello sponsor o degli sponsor e dell'Institutional Review Board (IRB).

9. CONSIDERAZIONI ETICHE 9.1. Approvazione da parte del comitato etico nazionale Prima dello studio, l'approvazione ufficiale per condurre lo studio sarà ottenuta dall'Institutional and Ethical Review Board dell'Istituto di ricerca per la medicina tropicale.

9.2. Foglio informativo per il paziente e consenso informato L'inclusione nello studio avverrà solo se il paziente o il genitore/tutore del bambino fornisce un consenso informato e un assenso informato da qualsiasi partecipante minorenne di età compresa tra 12 e 17 anni. La richiesta di consenso, disponibile in inglese e tagalog, sarà letta interamente al paziente o ai genitori/tutori. Verrà spiegato il foglio informativo per il paziente, disponibile in inglese e in tagalog, che mostra i dettagli della sperimentazione, i suoi benefici e i potenziali rischi e, dopo aver risposto a eventuali domande, verrà richiesta la firma del documento (allegato 10). Se il paziente è analfabeta, deve firmare un testimone alfabetizzato (se possibile, questa persona sarà selezionata dal partecipante e non avrà alcun legame con il gruppo di ricerca). Il ricercatore principale deve anche ottenere il consenso dei bambini di età superiore ai 12 anni, ma il loro consenso dovrebbe normalmente essere completato con il permesso di un genitore o tutore.

9.3. Riservatezza Tutte le informazioni riguardanti i pazienti rimarranno riservate all'interno del team dello studio. Identificatori numerici univoci verranno utilizzati per l'inserimento dei dati tramite computer e per i campioni di sangue. In tutti i casi, il ricercatore principale cercherà di garantire che i moduli di screening, il CRF e l'elenco completo dei codici di identificazione del soggetto siano conservati in file protetti.

9.4. Servizi sanitari Assistenza sanitaria gratuita durante la durata del follow-up per malattia correlata alla malaria sarà fornita ai pazienti dello studio indipendentemente dall'esito del trattamento; questo include tutte le spese necessarie relative al ricovero ospedaliero e alle reazioni avverse ai farmaci, se richiesto.

Quando si scopre che soggetti potenziali o effettivi hanno malattie non correlate alla malaria, il ricercatore principale dovrebbe consigliare loro di ottenere o indirizzarli per cure mediche.

Qualsiasi soggetto che decide di non partecipare o non può essere arruolato nello studio perché non soddisfa i criteri, verrà indirizzato al personale della struttura sanitaria. Saranno trattati e seguiti secondo lo standard di cura stabilito dal Dipartimento della Salute. Il ricercatore principale deve assicurarsi che questo farmaco antimalarico sia disponibile presso il centro sanitario. Se un paziente viene ritirato dallo studio prima che l'intero ciclo di trattamento sia completato, il medico deve prendere tutte le disposizioni necessarie per fornire al paziente l'intera dose del farmaco attualmente testato o un ciclo completo di chinino 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore per 7 giorni, come raccomandato dalla normativa nazionale.