Olaparib con Ceralasertib nell'osteosarcoma ricorrente

Criterio di inclusione:

• Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Età > 12 anni e ≤ 40 anni
• Peso > 40 kg
• Performance status Lansky/Karnofsky ≥ 60% per i partecipanti di età ≥16 anni e Lansky ≥ 60% per i partecipanti
• Aspettativa di vita stimata di ≥16 settimane.

• Requisito diagnostico

  • Tutti i partecipanti devono avere una verifica istologica dell'osteosarcoma alla diagnosi originale o recidiva
  • Tutti i partecipanti devono avere una malattia recidivata o diventata refrattaria alla terapia convenzionale

• Coorte 1 Requisiti

  • I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1. Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata (TC) (risonanza magnetica per immagini [MRI] dove la TC è controindicata) ed è adatta per la valutazione ripetuta secondo RECIST v1.1.
  • La resezione chirurgica di tutti i possibili siti di malattia non è fattibile o comporterà una morbilità maggiore e/o inaccettabile e nessun altro trattamento standard è disponibile secondo la valutazione dello sperimentatore curante
  • I partecipanti devono disporre di un campione di tumore archiviato disponibile per l'invio.

• Coorte 2 Requisiti

  • I partecipanti devono aver avuto almeno un episodio di recidiva della malattia attualmente limitato al parenchima polmonare senza limiti al numero di episodi di recidiva
  • La resezione chirurgica di tutti i possibili siti di sospette metastasi polmonari al fine di ottenere una remissione completa è considerata fattibile dai medici curanti
  • I partecipanti con malattia polmonare su un solo lato devono disporre di un campione di tumore archiviato disponibile per l'invio.

• I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali. I partecipanti devono soddisfare i seguenti periodi minimi di interruzione prima della registrazione:

  • Fattori di crescita mieloidi: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. Neulasta) o 7 giorni dopo il fattore di crescita ad azione rapida.
  • Infusione di cellule staminali o di cellule T autologhe: devono essere trascorsi almeno 42 giorni dall'infusione di cellule staminali o di cellule T autologhe.
  • I partecipanti non devono aver precedentemente ricevuto e progredito con olaparib o altra terapia con inibitori di PARP.
  • I partecipanti non devono aver precedentemente ricevuto e progredito con ceralasertib o altra terapia con inibitori ATR.

• I partecipanti devono avere una normale funzione d'organo come definito di seguito.

  • Funzione del midollo osseo

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.250/uL
    • Piastrine ≥100.000/uL (senza trasfusioni di piastrine negli ultimi 28 giorni)
    • Emoglobina ≥9 g/dL (senza trasfusioni di sangue o uso di eritropoetina negli ultimi 28 giorni)

  • Funzione epatica

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non abbia documentato la sindrome di Gilbert
    • AST o ALT ≤ 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso non possono essere > 5 x ULN

  • Funzione renale

    --- Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • Età Creatinina sierica massima (mg/dL)

    • Età: 12 a
    • Età: da 13 a < 16 anni Creatinina sierica massima (mg/dL): Maschi 1,5 Femmine 1,4
    • Età: ≥ 16 anni Creatinina sierica massima (mg/dL): Maschi 1,7 Femmine 1,4 OPPURE
    • Clearance della creatinina ≥ 70 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale
• I partecipanti devono essere in grado di deglutire le pillole intatte.
• Le partecipanti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento al Ciclo 1 Giorno 1.
• Le femmine non devono allattare. Le donne in età fertile e i loro partner, che sono sessualmente attivi, devono acconsentire all'uso di 2 forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione dalla firma del consenso informato, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 1 mese dopo l'ultimo dose del(i) farmaco(i) oggetto dello studio, oppure devono astenersi totalmente/veramente da qualsiasi forma di rapporto sessuale.
• I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera per la durata dello studio e per 1 settimana dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, con tutti i partner sessuali. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile e non devono donare sperma per 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio. Anche le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace per 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio se sono in età fertile. La vera astinenza per entrambi i sessi è una forma accettabile di contraccezione e deve essere documentata come tale.
• Capacità di comprensione e/o disponibilità del paziente (o genitore o legale rappresentante, se minorenne) a fornire il consenso informato, documentato attraverso una procedura di consenso informato istituzionalmente approvata.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti con sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML) o caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Pazienti con diagnosi nota di atassia teleangectasia.
• Non è consentita la chemioterapia citotossica, la terapia mirata ormonale o non ormonale entro 21 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 (è consentita una durata di cinque volte dimezzate per i pazienti trattati con farmaci non citotossici).
• Immunoterapia entro 42 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1.
• Prima radiazione polmonare TOTALE. Se la radioterapia precedente includeva il polmone, allora la radioterapia deve essere stata completata 12 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 E V20 (% di polmone che ha ricevuto 20Gy) non deve superare il 25% OPPURE la dose polmonare media deve essere inferiore a 5Gy. Anche se questi criteri di ammissibilità sono soddisfatti, i pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia, incluso il polmone, sono ammissibili solo dopo la revisione e l'approvazione da parte del PI dello studio.
• La radioterapia palliativa in sedi diverse dal polmone deve essere stata completata 7 o più giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 (con la seguente eccezione: i pazienti che ricevono radiazioni su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni devono essere stati completati 4 settimane prima di C1D1. Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 5 giorni prima del trattamento in studio.
• Ricevere o aver ricevuto durante i 14 giorni precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1, corticosteroidi (a una dose > 10 mg di prednisone/giorno o equivalente) per qualsiasi motivo. È accettabile la somministrazione topica, inalatoria o oftalmica di steroidi.
• Chirurgia maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio: i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo o trattato negli ultimi tre anni, ad eccezione della neoplasia intraepiteliale cervicale e del carcinoma cutaneo non melanoma, del carcinoma duttale in situ, del carcinoma endometriale di grado 1 in stadio 1 o di altri tumori solidi trattati in modo curativo con nessuna evidenza di malattia per ≥ 5 anni prima dell'ingresso nello studio.
• Ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia di grado 2 CTCAE, qualsiasi tossicità irrisolta da precedente terapia ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2.
• Paziente con frazione di eiezione ventricolare sinistra a riposo (LVEF) < 50% misurata da ECHO/MUGA

• Una delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi (secondo la New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2 ove applicabile):

  • Angina pectoris instabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia o LVEF nota ridotta < 55%
  • Infarto miocardico acuto
  • Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
  • Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative, ad es. (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata cronica in assenza di altre anomalie cardiache)
  • Pazienti a rischio di problemi di perfusione cerebrale, ad esempio, anamnesi di stenosi carotidea o episodi presincopali o sincopali, storia di TIA
  • Ipertensione incontrollata (grado 2 o superiore) che richiede un intervento clinico

• Intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) a distanza di 2-5 minuti utilizzando la formula di Fredericia

  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile, infarto miocardico acuto, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare immediata di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età, anomalie della conduzione non controllate con pacemaker o farmaci.
• Pazienti con ipotensione relativa (meno del 5° percentile per età/altezza/sesso o pressione arteriosa sistolica e/o diastolica >15% al ​​di sotto del basale) o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante (una caduta della pressione arteriosa sistolica di almeno 20 mm Hg entro 3 minuti di stare in piedi rispetto alla pressione sanguigna ottenuta dalla posizione seduta/supina).
• Uso concomitante di noti potenti inibitori del citocromo P (CYP) 3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di cinque emivite.
• L'uso concomitante di potenti noti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di cinque emivite, ad eccezione dell'erba di San Giovanni, che è di 3 settimane.

Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione o altri prodotti noti per essere substrati del CYP3A4 e/o del CYP2B6 o substrati del CYP3A4 e/o del CYP2B6 con un indice terapeutico ristretto. L'esposizione di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 e/o dal CYP2B6 potrebbe essere ridotta e potrebbe essere necessario un monitoraggio aggiuntivo. L'uso di integratori a base di erbe o "rimedi popolari" (e farmaci e alimenti che modulano in modo significativo l'attività del CYP3A) dovrebbe essere scoraggiato. Se ritenuto necessario, tali prodotti possono essere somministrati con cautela e il motivo dell'uso documentato nella CRF. Si prega di consultare l'Appendice E per ulteriori dettagli.

• Uso pianificato di farmaci a base di erbe entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione intestinale, con sequele clinicamente significative che precluderebbero un adeguato assorbimento di ceralasertib.
• - Partecipanti con un'ipersensibilità nota a olaparib o a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto o qualsiasi controindicazione all'agente antitumorale combinato come da informazioni sulla prescrizione locale.
• - Partecipanti con una nota ipersensibilità a ceralasertib o a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto o qualsiasi controindicazione all'associazione di agenti antitumorali come da informazioni prescrittive locali.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate che espongano il paziente a un rischio inaccettabile di tossicità o non conformità. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, diatesi emorragiche attive, trapianto renale, disturbo convulsivo maggiore non controllato, BPCO grave, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa alla TAC ad alta risoluzione, morbo di Parkinson grave, malattia infiammatoria intestinale attiva, condizione psichiatrica , o infezione attiva, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o che richieda antibiotici sistemici, antimicotici o farmaci antivirali.

Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (CMS) trattate sono ammissibili a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri: malattia al di fuori del SNC è presente, nessuna evidenza clinica di progressione dal completamento della terapia diretta al SNC, minimo 3 settimane tra il completamento della radioterapia e Ciclo 1 Giorno 1 e recupero da tossicità acuta significativa (Grado ≥ 3) senza necessità continua di > 10 mg di prednisolone al giorno o una dose equivalente di altro corticosteroide. Se in trattamento con corticosteroidi, il paziente deve ricevere una dose stabile di corticosteroidi, iniziata almeno 4 settimane prima del trattamento.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite.
• Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non trattate, asintomatiche e stabili e che non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.