Analisi del microbiota orale e fecale in pazienti con cancro del retto che richiedono una terapia preoperatoria prima dell'intervento chirurgico e correlazione con la risposta (MICROBRECT)

Introduzione:

La radioterapia pelvica (VMAT) e la chemioterapia sono utilizzate nel cancro del retto a rischio di margine per ridurre il cancro e ottenere un chiaro margine di resezione circonferenziale (CRM), facilitando un intervento chirurgico potenzialmente curativo. Nel 15-20% dei casi, la chemioradioterapia preoperatoria tratta potenzialmente completamente il cancro aumentando la possibilità di evitare del tutto l'intervento chirurgico. Aumentare il numero di pazienti che possono essere curati senza intervento chirurgico è una priorità di ricerca per il NCRI Colorectal Studies Group nel Regno Unito. Altri pazienti hanno una certa riduzione delle dimensioni della neoplasia (una risposta parziale) e altri hanno una risposta minima alla terapia preoperatoria. Non è ancora chiaro il meccanismo di risposta del cancro alla terapia neoadiuvante.

Capire quali fattori biologici influenzano la risposta è importante per migliorare i risultati nel cancro del retto. Ci sono prove che il sistema immunitario innato abbia un ruolo nel grado di risposta. Un aumento del grado di risposta (misurato dalla classificazione della regressione del tumore) è associato a una maggiore abbondanza di cellule natural killer (NK) CD56+ve. Nei modelli murini il microbioma intestinale può modulare il microambiente immunitario del tumore e le risposte delle cellule T nel cancro del colon. Inoltre, alcuni batteri associati al cancro del colon-retto, come F. nucleatum, sono indigeni della cavità orale umana e dimostrano che i pazienti con cancro del colon-retto hanno un microbiota orale distintivo.

Sono necessari studi clinici per studiare il ruolo del microbioma orale e fecale in risposta al trattamento preoperatorio. Se ci sono prove di un'associazione, la sfida sarà quindi esplorare se questo può essere modulato per aumentare la risposta. In alternativa, il profilo del microbiota pre-trattamento può essere utilizzato come predittore della risposta alla terapia neoadiuvante.

Questo è uno studio pilota per valutare la fattibilità e l'accettabilità per i pazienti nel fornire campioni di feci e saliva prima del trattamento del cancro. Gli investigatori valuteranno anche se esistono potenziali collegamenti tra la flora microbica dell'ospite e la risposta alla chemioradioterapia

Disegno dello studio:

I pazienti con adenocarcinoma del retto comprovato da biopsia devono sottoporsi a indagini di stadiazione, e queste vengono discusse in un team multidisciplinare (MDT) per il cancro del colon-retto (CRC). Se il CRM è minacciato o coinvolto, sarebbe pratica standard raccomandare la radioterapia preoperatoria.

Il primo passo per i pazienti idonei è l'assegnazione a un chirurgo colorettale consulente, che incontrerà il paziente per confermare il piano standard per il trattamento.

Il secondo passo è fissare un appuntamento ambulatoriale per vedere un oncologo clinico. In questo appuntamento vengono discussi il razionale, gli aspetti pratici ei potenziali effetti collaterali della terapia preoperatoria. Inoltre, verrà intrapresa la terza fase, che è una discussione sul piano di studio, per raccogliere e analizzare sia il trattamento pre-pelvico del microbiota orale che quello fecale e di nuovo prima dell'intervento chirurgico. Al paziente viene consegnata una scheda informativa scritta per il paziente da considerare a casa.

La radioterapia pelvica viene somministrata in regime ambulatoriale. Il primo passo è delineare l'anatomia pertinente, inclusi i tumori e i linfonodi associati, nonché gli organi normali che vogliamo limitare la dose di radiazioni ricevute. Questo rimodellamento e la preparazione di un piano di radioterapia possono richiedere fino a due settimane, quindi c'è tutto il tempo per il 4° passaggio, vale a dire il paziente che valuta se desidera prendere parte allo studio. Se il paziente decide di entrare nello studio, firmerà e data un modulo di consenso.

Fase 5 - Per i pazienti che decidono di entrare nello studio, la quinta fase prevede la raccolta di entrambi i campioni orali e fecali per l'analisi prima di iniziare la radioterapia pelvica (in regime ambulatoriale). Il campione orale verrà raccolto nel reparto di radioterapia prima del primo trattamento e il paziente può scegliere di raccogliere il campione fecale a casa o in clinica, entrambi il giorno in cui dovrebbe iniziare la radioterapia.

Il paziente continua la radioterapia e al termine vi è un'attesa volutamente di 7-8 settimane, per consentire al trattamento di avere un effetto sul tumore, oltre a consentire la risoluzione di eventuali effetti collaterali. Dopo l'interruzione del trattamento, il paziente viene sottoposto a un'altra scansione MRI pelvica, esaminata presso un MDT CRC, per valutare se il CRM è ora chiaro, consentendo al paziente di procedere a un intervento chirurgico potenzialmente curativo.

Passaggio 6 - Per i pazienti con un MRC chiaro, il giorno prima dell'intervento verrà raccolto un secondo set di campioni orali e fecali per l'analisi. Anche in questo caso il paziente ha la possibilità di ritirare la donazione fecale a casa, e portarla con sé, oppure in clinica.

Passaggio 7 - Il campione chirurgico viene prelevato dalla sala operatoria e portato direttamente al reparto di patologia da un membro del personale del biodeposito, come da prassi standard. Il patologo, insieme a un membro del personale del biodeposito, raccoglierà campioni dal lume del campione, dal tumore e dalla mucosa normale distante per l'analisi del microbiota e dei metaboliti. Il tumore stesso viene valutato utilizzando un approccio standardizzato e qualsiasi risposta classificata utilizzando un sistema convalidato e pubblicato.

Fase 8 - Confronto dei risultati pre-post- radioterapia pelvica microbiota e metaboliti e un confronto iniziale con la classificazione della risposta patologica. Poiché esiste una possibilità del 15-20% di una risposta clinica completa (cCR), questi pazienti potrebbero voler entrare nel programma di "sorveglianza attiva". Durante questo studio verrà analizzato anche il microbiota fecale e orale del cCR. I campioni di quegli individui che non hanno un CRM chiaro e non progrediscono verso la chirurgia saranno analizzati come sottogruppo separato della coorte

Non saranno necessarie ulteriori visite cliniche per i pazienti che partecipano allo studio. Ci sarà tempo aggiuntivo durante le visite cliniche iniziali, per discutere lo studio e rispondere a qualsiasi domanda. L'ottenimento del consenso scritto sarà sincronizzato con una delle visite per la pianificazione e la preparazione della radioterapia e, poiché vi è un'attesa di 60 minuti prima che il contrasto orale raggiunga l'intestino tenue durante la prima visita al simulatore TC radioterapico, non ci sarà altro tempo di attesa per il paziente.

La raccolta di tutti i campioni dello studio sarà coordinata con le visite di routine in ospedale, per garantire che non siano necessarie visite aggiuntive per un paziente che partecipa allo studio. Saranno reclutati un totale di 25 pazienti.