Stadiazione linfonodale preoperatoria con EBUS-TBNA nel carcinoma polmonare non a piccole cellule N0 clinico

BACKGROUND E RAZIONALE L'introduzione di moderni sistemi di stadiazione come la tomografia computerizzata (TC) e la tomografia a emissione di positroni/TC (PET/CT) con fluorodesossiglucosio (FDG) ha aumentato la rilevazione di piccoli tumori polmonari periferici in fase iniziale [1]. I tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC) in stadio I sono confinati al polmone senza coinvolgimento dei linfonodi e la resezione chirurgica è attualmente considerata l'approccio terapeutico standard. La lobectomia con linfoadenectomia radicale è attualmente considerata il trattamento di scelta per il carcinoma polmonare in stadio iniziale, indipendentemente dalle dimensioni del tumore o dalle sue caratteristiche metaboliche alla PET. Tuttavia, la nuova classificazione TNM ha recentemente dimostrato che i tumori polmonari molto piccoli possono essere meno aggressivi di altri [2], suggerendo un approccio chirurgico meno aggressivo per ridurre la morbilità.

Secondo la nuova classificazione TNM (ottava edizione), il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni per il NSCLC in stadio patologico IA era dell'85%, variando dall'80% al 90% rispettivamente per i tumori T1a e T1c, rispetto al 64% per i tumori in stadio IB. 2]. Tra i pazienti con cancro in stadio I, la dimensione del tumore può influenzare l'esito e guidare la sopravvivenza, come confermato da diversi studi [7-12].

Diversi studi hanno dimostrato che i carcinomi primari invasivi del polmone non a piccole cellule > 2,0 cm avevano il doppio delle probabilità di avere metastasi linfonodali rispetto ai carcinomi ≤ 2,0 cm, sottolineando che i carcinomi del polmone a piccole cellule avevano un minore coinvolgimento dei linfonodi e confermando una migliore sopravvivenza [11-15 ]. Sulla base di ciò, Ishida et al. e poi Konaka et al. hanno già dimostrato l'assenza di coinvolgimento dei linfonodi nei tumori polmonari subcentimetrici e la fattibilità di omettere la dissezione linfonodale in quei casi [15,16]. Tuttavia, Zhoua et al. ha raccomandato la dissezione linfonodale sistematica in presenza di malattia sub-centimetrica, trovando metastasi linfonodali nel 15% di NSCLC < 1 cm, ma includendo anche stadi tumorali superiori come lo stadio II e III nel loro studio senza eseguire la scansione PET come parte della stadiazione preoperatoria [17]. Nel nostro studio pilota [18] pubblicato nel 2011 sull'European Journal of Thoracic Surgery, non è stato osservato alcun coinvolgimento linfonodale in nessuno dei 62 pazienti con nodulo polmonare di dimensioni inferiori a 10 mm, in 20 su 120 pazienti (17%) con nodulo polmonare dimensione 11-20 mm, e in 9 su 37 tumori (24%) 21-30 mm di dimensione (p = 0,0007). Tutti i 55 pazienti con nodulo SUV < 2,0 e tutte le 26 lesioni non solide erano pN0 (rispettivamente, p = 0,0001 e p = 0,03). Quindi abbiamo adottato cut-off di 10 mm per il diametro del nodulo e 2.0 come SUV di picco per distinguere i pazienti con coinvolgimento linfonodale da quelli senza.

A questi pazienti potrebbe essere risparmiata la dissezione linfonodale radicale se ritenuta non essenziale, riducendo così i rischi operatori, la morbilità postoperatoria e il tempo chirurgico. Una determinazione diagnostica preoperatoria per stabilire le dimensioni e la corretta stadiazione del tumore è obbligatoria per un'adeguata selezione dei candidati, evitando interventi chirurgici non necessari.

I dati hanno dimostrato che la tomografia ad emissione di positroni (PET-FDG) è uno strumento affidabile rispetto alla TC nella valutazione sia dei noduli polmonari solitari che del coinvolgimento dei linfonodi [3]. La stadiazione linfonodale standard viene inizialmente eseguita in modo non invasivo con PET seguita da stadiazione minimamente invasiva con agoaspirato transbronchiale ecoguidato endobronchiale (EBUS-TBNA) quando la PET è indicativa di coinvolgimento linfonodale mediastinico. Infatti, EBUS-TBNA è una procedura minimamente invasiva con un alto rendimento per la stadiazione linfonodale del cancro del polmone [4]. EBUS-TBNA consente l'accesso alle stazioni linfonodali paratracheali (livelli 2R, 2L, 4R, 4L), al linfonodo sottocarenale (livello 7), ai linfonodi ilari, interlobari e lobari (livelli 10, 11 e 12). Precedenti studi, comprese revisioni sistematiche e meta-analisi, e più recentemente Yasufuku et al. hanno dimostrato un impatto importante di EBUS-TBNA sulla gestione dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), con una resa diagnostica paragonabile alla mediastinoscopia [5,6]. Annema et al. hanno recentemente confermato che la sensibilità dell'endosonografia è simile a quella della mediastinoscopia (rispettivamente 85% vs 79%) e associata a un tasso di complicanze inferiore (1% vs 6% per la mediastinoscopia), concludendo quindi che l'endosonografia dovrebbe essere il primo passo per la stadiazione linfonodale mediastinica [19].

Nei pazienti senza evidenza di metastasi linfonodali mediastiniche alla PET e alla TC, la necessità di EBUS-TBNA diventa meno chiara. Le più recenti linee guida evidence-based dell'American College of Chest Physicians (ACCP) raccomandano la stadiazione mediastinica minimamente invasiva con una tecnica ad ago nei pazienti con tumore centrale o malattia ilare linfonodale (N1) alla PET/TC. Ciò si basa sull'aumentata prevalenza della malattia N2 in questo gruppo, ma si tratta di una raccomandazione di grado 1C, basata su prove di bassa qualità. Nei pazienti con tumori periferici e nessuna evidenza di malattia del linfonodo mediastinico o ilare alla PET/TC, la stadiazione invasiva non è raccomandata.

Sono state sollevate preoccupazioni riguardo a queste raccomandazioni dato che la prevalenza di metastasi linfonodali occulte nei pazienti con malattia N0 mediante PET/TC sembra essere più alta di quanto riportato in precedenza, con studi recenti che mostrano valori fino al 17-22% [20,21]. EBUS-TBNA può fornire un'opzione interessante per aumentare la precisione della messa in scena. Tuttavia, la sensibilità di EBUS-TBNA nei pazienti con malattia clinica N0/N1 alla PET/TC non è chiara e si basa in gran parte su studi retrospettivi [22,23]. L'unico studio prospettico pubblicato da Leong et al. [24] hanno dimostrato che una percentuale significativa di pazienti con malattia N0/N1 mediante PET/TC presentava malattia N2 (20%) e l'EBUS-TBNA è stato in grado di identificare una frazione sostanziale di questi pazienti, migliorando così l'accuratezza diagnostica rispetto alla PET/TC solo. La sensibilità di EBUS-TBNA appare tuttavia inferiore rispetto ai dati storici di pazienti con malattia mediastinica di volume maggiore [5,6,26].

OBIETTIVI DELLA PROVA

Ipotesi:

• In serie selezionate la sensibilità complessiva dell'EBUS varia dall'80-90% (88%) ma per N0/N1 clinico scende al 40-49%.
• Circa il 24% dei pazienti con carcinoma polmonare in stadio iniziale > 2 cm e inferiore a 5 cm (T1b,c e T2a,b N0 PET-) sarebbe N+, mentre nessuno dei NSCLC T1a (inferiore o uguale a 1 cm) sarebbe messo in secondo piano considerando l'assenza di N+ [19].

Dal riferimento 19 dimensioni pT ALL pN+ <10 mm 62 0 ( 0%) 11-20 mm 120 20 (17%) >20 mm 37 9 (24%)

7. DISEGNO GENERALE E PIANO DI PROVA

7.1 Disegno dello studio Tutti i pazienti in stadio clinico I e II saranno sottoposti a EBUS-TBNA per la stadiazione dei linfonodi ilari e mediastinici.

Tutti i pazienti saranno sottoposti a lobectomia robotica (RATS) o videotoracoscopica (VATS) più dissezione linfonodale radicale seguendo le linee guida della Society of Thoracic Surgery (STS). Tutti i linfonodi precedentemente prelevati con EBUS-TBNA saranno confrontati con quelli prelevati durante l'intervento chirurgico.

Analisi statistica Osservato (Chirurgia) pN- pN+ EBUS previsto Negativo TN FN UPSTAGING = (FN+TP)/pazienti totali Positivo FP TP SENSITIVITY è definita come il rapporto di TP/ (TP+FN) Un campione di 12 pazienti upstage raggiungerà Potenza dell'80% per rilevare una differenza di sensibilità >38,4% assumendo che la sensibilità sotto l'ipotesi nulla sia del 49% (risultati della meta-analisi di Leong et al, 2018 [22]) e che la sensibilità effettiva sia >88% (95,6% nello studio di Guarize et al, 2018 [25]) utilizzando un test binomiale a due code.

N° Upstaging EBUS Upstaging Chirurgia Sensibilità Leong 2017 Meta-analisi 15% (6-24%) n/a 49% Naur 2017 167 6% (10/167) 10%(12/115) 43% (10/21) Ong 2015 220 8% (18/220) 27%(27/100) 36,7% * Shingyoji 2014 113 6% (7/113)** 17,6% (20/113) 35% (7/20) Fiala 2018 75 8% (6/75) 20% (15/75) 40% (6/15)

Supponendo che la percentuale di pazienti con pN+ patologico (upstaging) sia del 24%, sarà necessario arruolare nello studio un campione totale di 50 pazienti.

Questa ipotesi verrà respinta se si osservano 2 o più FN tra i 12 pazienti fuori scena.

CONSIDERAZIONI ETICHE

Protezione del paziente Il ricercatore responsabile assicurerà che questo studio sia condotto in accordo con la Dichiarazione di Helsinki.

Il protocollo sarà approvato dal Comitato Etico Locale.

Identificazione del soggetto Ad ogni soggetto/paziente iscritto alla sperimentazione verrà automaticamente attribuito un numero progressivo di identificazione. Questo numero identificherà il soggetto/paziente e dovrà essere incluso in tutti i moduli di segnalazione dei casi.

Consenso informato Lo sperimentatore deve fornire a ciascun soggetto/paziente informazioni sia orali che scritte sulla Sperimentazione e deve garantire che il soggetto sia pienamente informato sugli obiettivi della sperimentazione, sulle procedure, sui potenziali rischi, su eventuali disagi e benefici attesi.

Il soggetto/paziente deve accettare che i suoi dati vengano trattati e conservati in forma anonima per la valutazione di questo studio e di eventuali revisioni successive e che i suoi dati possano anche essere trasferiti in forma anonima a terzi.

Va sottolineato che la partecipazione è volontaria e che il soggetto ha il diritto di recedere dalla Sperimentazione in qualsiasi momento senza pregiudizio.

Un medico deve ottenere il consenso informato volontario, firmato personalmente (e datato) del soggetto prima di qualsiasi procedura correlata alla sperimentazione.

INVIO DEI DATI Condurremo la sperimentazione secondo le linee guida di buona pratica clinica (GCP) del Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano (ICH).

Moduli di segnalazione dei casi I dati saranno raccolti come per i moduli di segnalazione dei casi specifici dello studio.

Firma e invio dei moduli Tutti i moduli devono essere firmati dal ricercatore principale o da un incaricato.

Gestione dei dati I dati raccolti in questo studio saranno inviati al Data Management Office dell'Istituto Europeo di Oncologia. Il Data Management Center elaborerà i dati e genererà query e moduli di richiesta. Lo statistico eseguirà l'analisi dei dati.

Registro delle autorizzazioni Il Principal Investigator (PI) dovrebbe identificare gli altri membri del Clinical Trial Team che sono supervisionati dal PI e approvati per fornire informazioni nel modulo di segnalazione dei casi (CRF), domande, ecc.

Registro di identificazione del soggetto/paziente Come da GCP, i soggetti/pazienti hanno diritto alla riservatezza. Pertanto, nessun nome di soggetto/paziente deve essere utilizzato nelle CRF o in qualsiasi altra documentazione trasmessa alla gestione dei dati. Gli elementi utilizzati per identificare un soggetto/paziente includono le iniziali del nome del soggetto/paziente, la data di nascita, il numero di registrazione.

RESPONSABILITÀ DELL'AMMINISTRAZIONE I presidenti dello studio saranno responsabili della stesura del protocollo, della revisione di tutti i moduli dei rapporti sui casi e della documentazione della loro revisione sui moduli di valutazione, del contenuto dei rapporti e della pubblicazione dei risultati dello studio. Saranno inoltre generalmente responsabili di rispondere a tutte le domande cliniche riguardanti l'ammissibilità, il trattamento e la valutazione dei soggetti/pazienti.

PROPRIETÀ DEI DATI E POLITICA DI PUBBLICAZIONE La proprietà dei dati è dell'Istituto Europeo di Oncologia. I principali risultati della sperimentazione clinica saranno pubblicati in una rivista scientifica peer-reviewed. La pubblicazione finale sarà redatta dal Presidente dello studio o da uno o più co-ricercatori dello studio.

Tutte le pubblicazioni, gli abstract o le presentazioni, inclusi i dati relativi al presente studio, saranno sottoposti a revisione al Presidente dello studio prima dell'invio.

I risultati delle prove non verranno rilasciati prima che sia stata raggiunta la maturità dei dati per l'endpoint primario della sperimentazione.