TQB2450 (inibitore PD-L1) più anlotinib in combinazione con chemioterapia nel trattamento dell'adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea

Criterio di inclusione:

• I pazienti si sono offerti volontari per partecipare allo studio e hanno firmato il consenso informato.
• Età 18-75, sia maschi che femmine.
• Istologia o citologia hanno confermato HER2/Neu negativo (o lo stato HER2/Neu non può essere determinato) non resecabile localmente avanzato o metastatico adenocarcinoma gastrico o esofageo (compresi carcinoma a cellule ad anello con castone, adenocarcinoma mucinoso e adenocarcinoma epatoide).
• Il tempo dalla fine della precedente chemioterapia (neoadiuvante)/radioterapia adiuvante alla recidiva è stato superiore a 6 mesi.
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1, che non dovrebbe ricevere un trattamento locale come la radioterapia. Se si conferma che le lesioni localizzate nell'area di radioterapia precedente sono progredite e soddisfano lo standard RECIST 1.1, possono anche essere selezionate come lesioni target.
• ECOGPS 0-1.
• Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.

• Adeguata funzionalità degli organi come indicato dai seguenti valori di laboratorio di screening： I criteri degli esami del sangue includono：

  1. Contenuto di emoglobina (HB) ≥ 90 g / L (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni)
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  3. Conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 109/L (nessun uso di IL-11 o TPO entro 14 giorni)
  4. WBC ≥ 4,0 × 109/L (nessun fattore stimolante i granulociti utilizzato entro 14 giorni)

I test biochimici devono soddisfare i seguenti standard:

1. Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
2. ALT e AST≤2.5ULN
3. Cr ≤ 1,5 ULN o CCR ≥ 60 ml/min, (formula di Cockcroft Gault)
4. Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
5. Per i pazienti con metastasi epatiche, AST e ALT devono essere ≤ 5 x ULN, WBC ≥ 4 × 109 /L, piastrine senza trasfusione di sangue ≥ 100 × 109 /L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L, emoglobina ≥ 90 g/L. Valutazione ecodoppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ limite basso normale (50%).

La funzione di coagulazione sufficiente è stata definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN.

• Le donne fertili dovevano adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio e almeno 180 giorni dopo l'ultima somministrazione e chemioterapia. Si suggerisce di adottare misure contraccettive almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio; gli uomini che non sono sterilizzati devono adottare misure contraccettive efficaci per almeno 180 giorni durante il periodo dello studio, dopo l'ultima somministrazione e dopo la chemioterapia. Si raccomanda di adottare misure contraccettive almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Ad esempio, può essere incluso anche il trattamento locale delle lesioni metastatiche, come la radioterapia e l'ablazione, purché vi siano lesioni valutabili e il trattamento locale non sia mirato, la chemioterapia, il trattamento immunitario e altri trattamenti antitumorali, 28 giorni dopo l'eluizione.

Criteri di esclusione:

• Allergia a qualsiasi farmaco testato e ai suoi eccipienti, o con una storia di grave allergia, o come controindicazione al farmaco testato.
• Attiva o storia di malattia autoimmune.
• Metastasi cerebrali sintomatiche/asintomatiche.
• La TC suggerisce lesioni ulcerative definite o presenza di sangue occulto nelle feci.
• C'era una storia di sanguinamento anomalo un mese prima del ricovero (eccetto epistassi).
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi
• Fibrosi polmonare congenita, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa o polmonite attiva confermata dalla TC.
• HIV positivo, epatite B o C attiva, tubercolosi attiva.
• Dolore oncologico incontrollato
• Il vaccino vivo attenuato è stato iniettato 4 settimane prima dell'inizio dello studio o dovrebbe essere iniettato durante lo studio o entro 5 mesi dalla fine dello studio.
• Hanno ricevuto anticorpi PD-1/PD-L1, anticorpi CTLA-4 o altri trattamenti per inibitori PD-1/PD-L1 e/o VEGFR o non si sono ripresi da eventi avversi causati da farmaci più di 4 settimane fa (ad es. , non hanno recuperato al livello ≤ 1 o al livello basale).
• Applicazione sistemica di glucocorticoidi o immunosoppressori entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio (Nota: sono consentiti glucocorticoidi e corticosteroidi per via inalatoria).
• Sono note metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale e/o meningite cancerosa. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale possono essere arruolati se hanno ricevuto un trattamento definitivo e hanno manifestazioni cliniche stabili 4 settimane dopo l'interruzione di anticonvulsivanti e steroidi prima della prima somministrazione dello studio.
• Controindicazioni ormonali.
• Effetti sui farmaci orali (ad es. incapacità di deglutire, diarrea cronica, occlusione intestinale, ecc.).
• Neuropatia periferica ≥ NCI CTCAE 2.
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica.
• Infezioni che richiedono antibiotici entro 14 giorni prima dell'inizio della sperimentazione.
• Enterite cronica.
• Il carico di metastasi epatiche è superiore al 50% dell'intero volume epatico.
• Pazienti con metastasi ossee a rischio di paraplegia.

• I pazienti con qualsiasi malattia grave e/o incontrollata includono:

  1. Pazienti con scarso controllo della pressione arteriosa da farmaci antiipertensivi (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg); pazienti con ischemia miocardica o infarto miocardico di grado II o superiore, aritmia (incluso intervallo QT ≥ 480 ms); pazienti con insufficienza cardiaca di grado III-IV o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% secondo lo standard NYHA.
  2. Infezione grave attiva o incontrollata.
  3. Malattie epatiche come cirrosi, malattie epatiche scompensate, epatite cronica attiva.
  4. Scarso controllo del diabete mellito (FBG > 10mmol/L).
  5. L'esame di routine delle urine ha mostrato che la proteina urinaria era ≥ + + e la proteina urinaria delle 24 ore era superiore a 1,0 g.
• Ferite o fratture non rimarginate a lungo termine.
• Soggetti incapaci di ricevere il catetere centrale inserito perifericamente (PICC).
• Coagulazione anomala (INR>1,5 o APTT>1,5 × ULN), tendenza al sanguinamento o terapia trombolitica o anticoagulante. Noto per aver ereditato o acquisito tendenza al sanguinamento e alla trombosi, come: emofilia, disturbo della capacità di coagulazione del sangue, trombocitopenia, ipersplenismo, ecc. Coloro che hanno avuto una significativa tosse con sangue 2 mesi prima di entrare nello studio, o il volume giornaliero di emottisi ha raggiunto mezzo cucchiaino (2,5 ml) o più. Ci sono stati sintomi clinici significativi di sanguinamento o una chiara tendenza al sanguinamento entro 3 mesi prima di entrare nello studio, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica e sangue occulto fecale al basale ++ e superiore, o affetti da vasculite, ecc. Terapia anticoagulante a lungo termine con warfarin o eparina, o terapia antipiastrinica a lungo termine (aspirina ≥ 300 mg/die o clopidogrel ≥ 75 mg/die).
• - Sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima della prima dose dello studio o previsto intervento chirurgico maggiore durante il periodo di trattamento dello studio o intervento chirurgico non diagnostico entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio.
• Una storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'arruolamento; o eventi trombotici arteriosi/venosi, come accidenti cerebrovascolari (ad eccezione di infarto cerebrale stabile valutato dallo sperimentatore), trombosi venosa profonda ed embolizzatore polmonare.
• Pleurico e ascite clinicamente significativi, inclusi qualsiasi pleurico e ascite che possono essere trovati su un esame fisico, e qualsiasi pleurico e ascite che è stato trattato in passato o necessita ancora di trattamento. Solo quelli con una piccola quantità di pleurico e ascite all'imaging ma asintomatici possono essere selezionati se lo sperimentatore valuta che non richiedono trattamento.
• Soffre di malattia polmonare interstiziale che richiede una terapia steroidea.
• Disturbi metabolici incontrollati o altri organi tumorali non maligni o malattie sistemiche o reazioni secondarie al cancro, che possono portare a maggiori rischi medici e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza.
• Pazienti significativamente malnutriti.
• Avere una storia di abuso di droghe psicotrope e non può smettere o avere disturbi mentali.
• Avere una storia di immunodeficienza, compresi coloro che sono risultati positivi all'HIV o hanno altre malattie da immunodeficienza acquisite o congenite, o hanno una storia di trapianto di organi.
• Storia di altri tumori maligni primari, ad eccezione dei seguenti: 1) Tumori maligni che si sono completamente remessi per almeno 2 anni prima dell'arruolamento e nessun altro trattamento è richiesto durante il periodo di studio; 2) Cancro della pelle non melanoma o cancro della pelle che è stato adeguatamente trattato e non presenta evidenza di recidiva della malattia Lentiggine maligna; 3) Carcinoma in situ adeguatamente trattato e senza evidenza di recidiva della malattia.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Secondo il giudizio dello sperimentatore, quelli con malattie concomitanti che mettono seriamente in pericolo la sicurezza del paziente o pregiudicano il completamento dello studio.
• Partecipare ad altre prove entro 30 giorni prima dell'inizio della prova o pianificare la partecipazione ad altre prove mentre la prova è in corso.
• In caso di ripetizione, entrare nel gruppo nelle condizioni più rigorose.