Aldafermin (NGM282) per la diarrea cronica dovuta a malassorbimento di acidi biliari (BAM)

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni, inclusi alla schermata Visita 1.
2. Diagnosi clinica di diarrea funzionale o IBS con diarrea secondo i criteri di Roma III o IV alla Visita 1 Screen.

3. Evidenza clinica di laboratorio di BAM (20-22), con almeno uno dei seguenti risultati registrati nella loro storia medica passata:

   • Siero C4 ≥ 52 ng/mL
   • BA fecale > 2337 µmoli / 48 ore
   • BA fecale totale > 1000 µmoli / 48 ore + 4 % BA primario
   • BA primario fecale > 10% / 48 ore
4. Indice di massa corporea (BMI) da 18,0 a 45,0 kg/m2, compreso alla schermata Visita 1
5. Comprende le procedure dello studio, è disposto e in grado di rispettare le procedure dello studio ed è in grado di fornire il consenso informato

6. Se trattato con uno dei seguenti farmaci, il dosaggio deve essere stabile per 30 giorni prima della Visita 1 Screen. Il paziente deve accettare di mantenere la stessa dose di farmaco durante lo studio:

   • Antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI).
   • Sequestranti degli acidi biliari come colestipolo, colestiramina e colesevelam.
7. I partecipanti devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per 30 giorni prima dello studio fino a 90 giorni dopo il completamento dello studio per i maschi e fino a 30 giorni dopo il completamento dello studio per le femmine. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono: contraccettivi ormonali orali, impiantabili, transdermici o iniettabili; dispositivo intrauterino standard o anello vaginale; Preservativi maschili o femminili e diaframmi usati con spermicida; astinenza dai rapporti eterosessuali; partner femminili esclusivamente sessualmente attivi con un partner maschile sterilizzato chirurgicamente. Le donne chirurgicamente sterili che hanno subito una precedente isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale o in postmenopausa (definita come 12 mesi consecutivi senza mestruazioni) non sono considerate potenzialmente fertili.

Criteri di esclusione:

1. Incinta o in allattamento
2. Malattie/condizioni strutturali o metaboliche che interessano il sistema gastrointestinale

3. Uso dei seguenti farmaci almeno 14 giorni prima della Visita 1 per tutta la durata del periodo di trattamento

   • I pazienti possono scegliere di sospendere i sequestranti degli acidi biliari come colestipolo, colestiramina e colesevelam oppure possono continuare, ma devono continuare alla stessa dose per tutto lo studio.
   • Farmaci gastrointestinali tra cui:
   • Agenti anti-nausea tra cui trimetobenzamide, prometazina, proclorperazina, dimenidrinato, idrossizina
   • Agenti lassativi osmotici tra cui soluzioni di lattulosio, sorbitolo o PEG come Miralax e Glycolax
   • Agenti procinetici inclusi tegaserod, metoclopramide, prucalopride, domperidone, eritromicina, claritromicina e azitromicina.
   • Antagonisti 5-HT3 inclusi alosetron, ondansetron, tropisetron
   • Farmaci con attività farmacologica nota sui recettori 5-HT4, 5-HT2b o 5-HT3 inclusi tegaserod, ondansetron, granisetron e tropisetron
   • Tutti i narcotici inclusi codeina, morfina e propossifene, da soli o in combinazione
   • Anticolinergici inclusi diciclomina, iosciamina, propantelina.
   • Antimuscarinici
   • tramadolo
   • Olio di menta piperita
   • Antibiotici sistemici e antibiotici diretti contro la flora del colon, inclusi rifaximina e metronidazolo
4. Uso di farmaci stimolanti del sistema nervoso centrale, tra cui metilfenidato, atomoxetina, modafinil, anfetamine o fentermina.
5. Cambiamenti clinicamente rilevanti nella dieta, nello stile di vita o nel regime di esercizio fisico entro 30 giorni prima della Visita 1 Screen e per tutta la durata dello studio
6. Qualsiasi intervento chirurgico al colon o all'addome maggiore, compresa la chirurgia bariatrica, il bendaggio gastrico, la chirurgia dello stomaco e la chirurgia intestinale o del colon. Procedure come appendicectomia, colecistectomia, isterectomia, taglio cesareo o polipectomia sono consentite purché siano avvenute almeno 3 mesi prima della Visita 1 Screen.
7. .Storia di cancro del colon-retto, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colite ischemica, colite microscopica o malattia celiaca
8. Storia di anomalie organiche del tratto gastrointestinale, ostruzione intestinale, stenosi, megacolon tossico, perforazione gastrointestinale o alterata circolazione intestinale.
9. Altre malattie gastrointestinali come sanguinamento gastrointestinale o ulcerazioni
10. Anamnesi di malattia cerebrovascolare inclusi ictus, TIA, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio o angina instabile

11. Anamnesi cardiaca clinicamente significativa o presenza di risultati dell'elettrocardiogramma (ECG) alla schermata Visita 1:

    • Frequenza cardiaca anomala < 40 o > 100 battiti al minuto
    • Intervallo QTc > 470 millisecondi (ms)
    • Intervallo QRS ≥ 110 ms
    • Intervallo PR ≥ 220 ms
12. Disfunzione epatica inclusa alanina aminotransferasi sierica [ALT] o aspartato transaminasi [AST] > 3 × limite superiore della norma [ULN]); bilirubina diretta totale > 2 × ULN o fosfatasi alcalina > 2 × ULN alla visita 1 Screen
13. Insufficienza renale clinicamente significativa inclusa creatinina sierica > 2,5 mg/dL alla visita 1 Screen
14. Storia di grave trauma cranico o storia di convulsioni
15. Storia di tentativo di suicidio o ricovero in ospedale per una grave condizione psichiatrica entro 1 anno prima della visita 1 Screen. Alla schermata della visita 1 o durante il consenso remoto facoltativo e la revisione dell'idoneità, i partecipanti completeranno il questionario sull'ansia e la depressione ospedaliera. Se uno dei punteggi per ansia o depressione supera individualmente 8, il punteggio verrà discusso. Il paziente sarà avvisato se partecipare o se vedere il proprio medico di base.
16. Storia di disturbo da uso di alcol o disturbo da uso di sostanze entro 2 anni dalla visita 1 Screen.
17. Storia significativa o manifestazione clinica di qualsiasi disturbo endocrino, allergico, dermatologico, epatico, renale, ematologico, polmonare, gastrointestinale, neurologico o psichiatrico, malignità (ad eccezione dei carcinomi a cellule basali trattati) o qualsiasi altra condizione che impedirebbe all'individuo di partecipare allo studio a causa del rischio per la validità scientifica delle valutazioni dello studio o per il benessere personale del paziente.
18. Partecipazione a un altro studio clinico che include un farmaco sperimentale o una terapia biologica entro 30 giorni o 5 emivite, qualunque sia il periodo di tempo più lungo, prima della Visita 1 Screen.