Uno studio di fase Ib/IIa su CR6086 in combinazione con balstilimab in pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico pMMR-MSS

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato e datato ottenuto prima di sottoporsi a qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Maschio o femmina di età ≥18 anni
3. Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma originato dal colon o dal retto, con stato mutazionale RAS e BRAF noto come valutato secondo la pratica standard
4. Stadio IV (secondo la definizione dell'American Joint Committee on Cancer)
5. Presenza di malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (basata sull'imaging entro 28 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio). I pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta, come definito da RECIST v1.1 (Nota: i soggetti con lesioni in un campo precedentemente irradiato come unico sito di malattia misurabile potranno arruolarsi a condizione che la lesione (s) hanno dimostrato una chiara progressione e possono essere misurati con precisione)
6. Progressione della malattia dopo almeno due linee di trattamento standard per mCRC, incluse fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan e, se RAS e BRAF wild-type, cetuximab o panitumumab, o, intolleranza o rifiuto di regimi chemioterapici per mCRC. Nota: il precedente trattamento adiuvante a base di oxaliplatino è considerato una linea di trattamento se la recidiva della malattia si è verificata entro 6 mesi dal suo completamento
7. Naïve a qualsiasi anticorpo/farmaco mirato alle proteine ​​co-regolatrici delle cellule T (inibitori dei checkpoint immunitari) e agli antagonisti del recettore EP4
8. Disponibilità di un campione di tessuto tumorale basale adeguato e sufficiente (biopsia d'archivio o appena ottenuta). Nota: un campione adeguato e sufficiente è definito come campione di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina, preferibilmente dalla biopsia più recente di una lesione tumorale, raccolto al momento o dopo che è stata fatta la diagnosi di malattia metastatica E da un sito non precedentemente irradiato. Se non è disponibile tessuto tumorale, è necessario un tessuto fresco da ago o biopsia escissionale o da resezione
9. pMMR/MSS definito come CRC con tutte e 4 le proteine ​​MMR intatte E con instabilità a ≤1/5 locus (o 30% di loci se viene analizzato un pannello più ampio di marcatori)
10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
11. Aspettativa di vita prevista ≥ 3 mesi

12. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio, ottenuti entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio:

    1. Emoglobina ≥ 10 g/dL, conta piastrinica ≥100.000/mm3, ANC ≥1500/mm3
    2. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min
    3. Amilasi e lipasi ≤ 1,5 × ULN
    4. Bilirubina sierica ≤ 1,5 × ULN

    5. AST, ALT e ALP ≤ 2,5 × ULN con le seguenti eccezioni:

       - Pazienti con metastasi epatiche documentate (AST e/o ALT ≤ 5 × ULN)

    6. INR e PTT ≤ 1,5 × ULN (Nota: i pazienti che assumono dosi terapeutiche di anticoagulanti devono assumere una dose stabile per 28 giorni, con valori INR e PTT stabili).
    7. Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL
    8. Proteinuria ≤ 3,5 g/24 ore
13. Capacità e disponibilità a partecipare e soddisfare i requisiti dell'intero studio

Criteri di esclusione:

Condizione medica/storia:

-Terapia oncologica e antitumorale:

1. Ulteriore tumore maligno che è progredito o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma superficiale della vescica, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva per 5 anni dall'inizio di tale terapia curativa o il carcinoma in situ (carcinoma mammario, cancro cervicale )
2. Tumore cerebrale attivo, metastasi o metastasi leptomeningee. I pazienti con metastasi cerebrali sono idonei se questi sono stati trattati e non vi è alcuna evidenza di risonanza magnetica (MRI tranne dove controindicato in cui la scansione TC è accettabile) per almeno 8 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose della somministrazione del farmaco in studio. I casi dovrebbero essere discussi con lo Sponsor. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone >10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
3. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 o anticipazione della necessità di tale procedura durante lo studio
4. Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica o localizzata, inclusa la chemioterapia, la terapia biologica, la radioterapia o la terapia ormonale entro 28 giorni prima dell'inizio del Ciclo 1 Giorno 1 o che prevedeva tale trattamento durante lo studio

5. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente, Grado >1 secondo NCI CTCAE Versione 5.0.

   Nota 1: i pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti, a CTCAE ≤ Grado 1 o alla condizione basale. I partecipanti con CTCAE ≤Grado 2 neuropatia o alopecia possono essere idonei.

   Nota 2: se i pazienti hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

   Nota 3: i pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale

6. Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici narcotici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio

7. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggio ripetuto più di una volta ogni 28 giorni. Sono consentiti cateteri di drenaggio a permanenza

   -Cardiovascolare:

8. Angina instabile
9. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento
10. Storia di ictus, difetto neurologico ischemico reversibile o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento
11. Aritmia ventricolare incontrollata
12. Insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Hearth Association ≥II)

13. Ipertensione mal controllata

    -Infezioni:

14. Infezione confermata da SARS-CoV-2 come documentato da test molecolari su tampone nasofaringeo
15. Infezione da HIV
16. Tubercolosi attiva
17. Infezione virale acuta o cronica da epatite B o C

18. Qualsiasi infezione grave entro 14 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1

    -Anamnesi Generale:

19. Malattia autoimmune attiva negli ultimi 2 anni
20. Anamnesi di trapianto allogenico di tessuto/organo solido (incluso trapianto allogenico di midollo osseo)
21. Storia di immunodeficienza
22. Storia o presenza di malattia polmonare interstiziale o storia di polmonite che ha richiesto corticosteroidi orali o ev.
23. Storia di ulcere gastriche/duodenali, colite e/o sanguinamento gastrointestinale
24. Storia di gravi reazioni avverse gastrointestinali
25. Storia di reazioni di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali completamente umani, Grado ≥ 3 secondo NCI CTCAE Versione 5.0
26. Storia di anafilassi o asma non controllato
27. Allergia/ipersensibilità/intolleranza a qualsiasi componente di CR6086 o AGEN2034

28. Qualsiasi altra malattia e condizione clinicamente rilevante, compresi i disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può compromettere l'efficacia o le valutazioni di sicurezza, confondere il risultato della sperimentazione o può compromettere la sicurezza del paziente durante la partecipazione alla sperimentazione

    -Trattamenti concomitanti

29. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima del Ciclo 1 D1

30. Terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dello screening Nota: è consentito l'uso di corticosteroidi per la gestione di eventi avversi immuno-correlati e/o come premedicazione per allergie/reazioni al contrasto endovenoso.

    È consentita la terapia sostitutiva giornaliera con corticosteroidi: la terapia consentita è prednisone giornaliero a dosi da 5 a 7,5 mg o dose equivalente di idrocortisone e terapia steroidea somministrata per via topica, intraoculare, intranasale e/o inalatoria

31. Uso regolare di droghe illecite o storia recente (nell'ultimo anno) di abuso di sostanze (compreso l'alcol)

    -Altri:

32. Partecipazione a uno studio con un farmaco o dispositivo medico sperimentale entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di un altro studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse almeno 4 settimane dall'ultima dose di l'agente investigativo
33. Incapacità di deglutire farmaci
34. Condizioni di malassorbimento

35. Per le donne in età fertile:

    • Gravidanza (es. test di gravidanza positivo allo Screening) o allattamento
    • Mancato consenso alla pratica di un metodo contraccettivo altamente efficace, dall'arruolamento fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima assunzione di IMP
    • prevedendo di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
36. Per gli uomini sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile: mancato consenso all'uso del preservativo e astensione dalla donazione di sperma dall'iscrizione fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima assunzione di IMP.
37. Pazienti legalmente inabili o con capacità giuridica limitata