Indagini sulla fisiopatologia della sindrome di Gilles de la Tourette. Parte 1: PET simultaneo e risonanza magnetica 3T

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La sindrome di Gilles de la Tourette (GTS) è caratterizzata dalla presenza di tic motori e vocali, che sono stati definiti come movimenti o espressioni rapidi, abituali, simili a scoppi che tipicamente imitano frammenti di comportamento normale. I pazienti spesso riferiscono spiacevoli sensazioni di impulsi premonitori che precedono i tic che sono alleviati dalla loro esecuzione. Sebbene lo spettro terapeutico per GTS sia stato recentemente ampliato, le attuali strategie di trattamento sono spesso insoddisfacenti, provocando così la necessità di ulteriori delucidazioni della patofisiologia sottostante.

Negli attuali modelli di fisiopatologia GTS, si ritiene che i sintomi insorgano come risultato dell'attivazione inappropriata di specifici gruppi di neuroni striatali, che portano a una disinibizione simile a un'esplosione dell'output talamocorticale. La maggior parte della letteratura attuale suggerisce un sistema dopaminergico disregolato. Ciò è supportato dall'evidenza clinica di miglioramenti nei tic in seguito alla somministrazione di antagonisti della dopamina, bloccanti della sintesi o farmaci di deplezione e dall'esacerbazione dei sintomi in seguito alla somministrazione di stimolanti dopaminergici. La dopamina guida il movimento attivando una via eccitatoria diretta dei gangli della base che coinvolge il recettore della dopamina D1 o una via indiretta e netta dei gangli della base inibitoria che coinvolge il recettore della dopamina D2. Attualmente, la stragrande maggioranza degli antipsicotici utilizzati per il trattamento dei tic nella GTS mira al recettore D2, con aripiprazolo, risperidone e pimozide che sono antagonisti selettivi del recettore D2 e ​​aloperidolo che è principalmente un antagonista del recettore D2. Tuttavia, recenti studi randomizzati controllati indicano ulteriori risultati promettenti per l'ecopipam, l'antagonista selettivo del recettore D1 della dopamina.

Il lavoro metodologicamente vario ha rivelato che i pazienti con GTS mostrano alterazioni nella (i) densità o legame del recettore D2, (ii) densità/legame del trasportatore attivo della dopamina (DAT) e (iii) trasmissione della dopamina fasica nelle regioni striatali e corticali. Un numero molto limitato di esami post mortem suggerisce inoltre potenziali anomalie nella densità dei recettori D1 (e D2 e ​​DAT) nelle regioni corticali. Anche se questo sarebbe in linea con l'efficacia terapeutica degli antagonisti selettivi del recettore D1, manca una verifica sperimentale approfondita. In particolare, i recettori D1 nei pazienti GTS non sono stati ancora studiati in vivo, suggerendo la necessità di ulteriori ricerche.

Entrambi i meccanismi postsinaptici e presinaptici sono stati postulati per offrire spiegazioni delle osservazioni di cui sopra:

1. Sono stati proposti recettori dopaminergici postsinaptici supersensibili, in particolare per spiegare i risultati di livelli ridotti di acido omovanillico (HVA) nel liquido cerebrospinale (CSF) in GTS nonostante la premessa di un sistema iperdopaminergico. La validità di questo punto di vista è stata messa in dubbio poiché i livelli di HVA possono essere confusi dai farmaci e precedenti studi di tomografia a emissione di positroni (PET) sui recettori della dopamina (sebbene probabilmente coinvolti nella neurobiologia della GTS) hanno prodotto risultati incoerenti.
2. L'iperinnervazione della dopamina, cioè una sovrabbondanza di terminali dopaminergici striatali, è stata suggerita per riflettere le osservazioni di un legame generalmente aumentato al DAT e al trasportatore vescicolare della monoammina di tipo 2 (VMAT2).
3. La disfunzione tonico-fasica presuppone livelli ridotti di dopamina tonica e un sistema dopaminergico fasico iperresponsivo (spike-dipendente). Un basso tono tonico della dopamina potrebbe essere causato da un DAT iperattivo che impedisce una fuoriuscita efficiente nello spazio extrasinaptico e/o da un legame alterato dell'autorecettore D2 della dopamina presinaptica.

A parte tali considerazioni specifiche per la dopamina, si può postulare che se fosse presente un'anomalia dopaminergica, anche altri sistemi di neurotrasmettitori mostrerebbero perturbazioni. In particolare, ciò è suggerito da (i) la stretta sinergia esibita tra i sistemi di neurotrasmettitori eccitatori, inibitori e modulatori all'interno dello striato e in tutto il cervello; e (ii) la relazione metabolica interdipendente esibita tra glutammato (Glu) e acido γ-aminobutirrico (GABA) attraverso la glutammina metabolica intermedia non neuroattiva (Gln). Inoltre, una modulazione afferente irregolare dei nuclei dopaminergici avrebbe profondi effetti sul rilascio dopaminergico tonico/fasico nello striato e sul controllo del successivo output talamocorticale. Coerentemente, gruppi separati hanno dimostrato che i pazienti adulti con GTS mostrano alterazioni all'interno del sistema GABAergico nelle regioni corticali utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica protonica (1H) in vivo (MRS) e le regioni subcorticali utilizzando la PET. Impiegando 1H MRS, i ricercatori hanno recentemente trovato riduzioni delle concentrazioni striatali di Gln e della somma di Glu più Gln (Glx) nei pazienti con GTS, nonché correlazioni negative tra Gln striatale e gravità effettiva del tic e tra Glu talamico e impulsi premonitori. Sebbene questi risultati non escludano meccanismi alternativi, supportano l'ipotesi di un'alterazione nella dinamica della segnalazione dopaminergica tonico/fasica perché perturbazioni croniche nel flusso subcorticale del ciclo GABA-Glu-Gln potrebbero portare ad alterazioni spazialmente focalizzate nell'eccitazione e rapporti di neurotrasmettitori inibitori.

Un altro aspetto della neurobiologia della dopamina che ha recentemente guadagnato interesse nel contesto del neuroimaging è la relazione con il ferro cerebrale. Oltre a supportare la mielinizzazione e la respirazione cellulare, il ferro cerebrale è fondamentale per la sintesi dei neurotrasmettitori, in particolare la dopamina. È immagazzinato principalmente come ferritina e co-localizza con vescicole di dopamina che hanno la massima concentrazione nei gangli della base ricchi di dopamina e nel mesencefalo. Poiché i principali composti del ferro nel cervello hanno proprietà (super)paramagnetiche, possono essere rilevati mediante tecniche di risonanza magnetica sensibile alla suscettibilità (MR), come la mappatura quantitativa della suscettibilità (QSM) o misurazioni dei tassi di rilassamento trasversale effettivo o reversibile, R2* o R2', rispettivamente. Recenti imaging multimodali mirati a (normali) cambiamenti dello sviluppo del sistema della dopamina striatale hanno dimostrato che le stime basate su R2' del contenuto di ferro nei tessuti erano associate alla PET di carbonio-11 [11C] diidrotetrabenazina della dopamina vescicolare presinaptica. Ciò suggerisce che l'imaging RM sensibile alla suscettibilità (MRI), che non richiede un radiotracciante applicato per via endovenosa, potrebbe servire come proxy per ottenere informazioni sulla dopamina che potrebbero sostituire le misurazioni dell'HVA nel CSF senza condividere gli stessi fattori di confusione. Più recentemente, i ricercatori hanno già ottenuto indicazioni preliminari sull'omeostasi del ferro disturbata nei pazienti con GTS, come evidenziato dalla ridotta ferritina sierica e dalla suscettibilità magnetica nello striato e in altre strutture sottocorticali.

Obiettivi e ipotesi

In continuazione delle precedenti indagini, i ricercatori hanno in programma di eseguire esami con MRI e MRS nei pazienti con GTS rispetto ai controlli sani abbinati per età e sesso all'interno della Parte 2 di questo studio combinato. Ciò include informazioni (indirette) sull'interazione di diversi sistemi di neurotrasmettitori (Glu e GABA), nonché sul ruolo del ferro cerebrale nella GTS.

In particolare, i ricercatori prevedono di utilizzare (i) tecniche di risonanza magnetica sensibili al ferro, come la mappatura QSM e R2 *, per ottenere informazioni indirette sulla disponibilità di dopamina presinaptica; (ii) [11C]SCH23390 misure PET del legame/densità del recettore corticale D1 in vivo nei pazienti con GTS; e (iii) 1H MRS con tecniche standard a singolo voxel e metodi di editing spettrale, per ottenere profili neurochimici e informazioni quantitative su Glu, Gln e GABA nello striato e nelle aree corticali.

Test neuropsicologici:

Al momento degli esami RM e/o PET, verrà eseguita una batteria di test completa e consolidata con tutti i pazienti per una valutazione clinica dettagliata, inclusa la gravità dei tic o la presenza di comorbidità. Questi test possono essere eseguiti online come questionario in videoconferenza e includono:

• Elenco dei sintomi del DSM-IV per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), questionario sugli attacchi di rabbia (RAQ), indice di qualità del sonno di Pittsburgh (PSQI);
• Valutazioni cliniche: scala globale di gravità del tic di Yale (YGTSS-R), scala ossessivo-compulsiva di Yale-Brown (Y-BOCS), scala di impressione clinica globale (CGI).
• Questionari di autovalutazione: questionario sui tic degli adulti (ATQ), inventario della depressione di Beck (BDI), inventario dell'ansia di Beck (BAI), scale di valutazione dell'ADHA per adulti di Conners (CAARS), quoziente dello spettro autistico (AQ); scala dello stimolo premotorio per i tic (PUTS), scala della qualità della vita GTS (GTS-QOL).

Esami RM all'interno della Parte 1 (PET simultanei e RM 3T):

Le indagini PET sul legame/densità del recettore D1 saranno eseguite con il tracciante a base di 11C [11C]SCH23390, che ha già rivelato anomalie nel recettore corticale D1 in altri disturbi neuropsichiatrici. Prima di iniziare la misurazione PET, il soggetto viene posizionato sul tavolo del paziente dello scanner e gli viene chiesto di rilassarsi per alcuni minuti mentre una linea endovenosa viene inserita in una vena del braccio per l'iniezione del radionuclide. Successivamente, [11C]SCH23390 viene somministrato per 90 s seguendo le procedure stabilite per il radionuclide specifico. La radioattività somministrata varia intorno ai 500 MBq, a seconda dell'attività specifica e della massa corporea del soggetto. Dopo l'iniezione, i dati sulle emissioni dinamiche vengono raccolti per ca. 90 min. I fotogrammi acquisiti (4 durante 15 s, 4 durante 1 min, 5 durante 2 min, 5 durante 5 min e 5 durante 10 min) vengono ricostruiti in una serie di immagini PET tridimensionali (3D) per le valutazioni del recettore D1 rapporto volumetrico di distribuzione e potenziale di legame.

La scansione RM simultanea a 3 Tesla (3 T) verrà eseguita durante la scansione PET. Queste acquisizioni si basano su un protocollo che è stato stabilito in precedenti indagini su pazienti con GTS comprendente le seguenti acquisizioni:

• Acquisizione scout per l'allineamento automatizzato di volumi di imaging o spettroscopia ("allineamento automatico").
• Scansione RM strutturale ("MP2RAGE") per la registrazione dell'immagine, la segmentazione dei tessuti, la morfometria delle strutture corticali e sottocorticali e per la misurazione del tempo di rilassamento longitudinale T1 per ottenere informazioni sulla mielina e sul contenuto di ferro nel cervello.
• Acquisizione sensibile alla suscettività ("multi-echo FLASH") per misure di suscettività magnetica (QSM) e R2* per ottenere informazioni su ferro cerebrale e mielina.
• MRS protonica a singolo voxel dei gangli della base e della corteccia cingolata anteriore per misurare i profili metabolici, in particolare per ottenere stime di concentrazione di Glu e Gln (o Glx) locali.
• Acquisizione MRI funzionale a riposo per estrarre informazioni sulla connettività funzionale.

• MRI pesata in diffusione per estrarre informazioni sulla connettività strutturale. Il tempo totale per le acquisizioni PET/RM combinate, comprese le preparazioni e il posizionamento del paziente, non supererà i 100 min. Da tutti i soggetti (pazienti GTS e controlli sani) verranno raccolti 10 ml di sangue venoso al momento dell'esame per la successiva misurazione dei livelli di ferritina nel sangue. Questi livelli saranno confrontati con i risultati delle misurazioni relative alla suscettibilità del ferro cerebrale.

  Verranno raccolti 10 ml di sangue venoso da tutti i soggetti (pazienti GTS e controlli sani) al momento dell'esame per la successiva misurazione dei livelli di ferritina nel sangue. Questi livelli saranno confrontati con i risultati delle misurazioni relative alla suscettibilità del ferro cerebrale.