Lenvatinib più Pembrolizumab in pazienti con melanoma uveale metastatico naïve agli inibitori del checkpoint immunitario

Criterio di inclusione:

• Saranno arruolati in questo studio partecipanti di sesso maschile/femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di melanoma uveale metastatico.
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di Lenvatinib e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

• Le partecipanti di sesso femminile possono partecipare se non sono incinte (vedi Appendice 3), non allattano e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
  2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo pembrolizumab o dopo Lenvatinib, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo.
• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
• Avere una malattia misurabile basata su iRECIST. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• Avere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Se sono disponibili solo diapositive, sarebbero necessarie dieci diapositive. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato.
• Avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente (Tabella 2). I campioni devono essere raccolti entro 7 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
• I soggetti devono accettare di sottoporsi a campioni di biopsia tumorale fresca accoppiati (da raccogliere prima del trattamento e il giorno #15). I soggetti con metastasi tumorali che non sono suscettibili di biopsie guidate da immagini o che hanno una controindicazione alla biopsia (inclusa ma non limitata alla terapia anticoagulante che non può essere interrotta per una biopsia) sono ancora idonei per la partecipazione alla sperimentazione clinica senza sottoporsi a biopsie.

Criteri di esclusione:

• Un WOCBP che ha un test di gravidanza su siero positivo entro 24 ore prima della prima dose dell'intervento dello studio (vedere Appendice 3).
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137 ). È consentita una precedente terapia con Tebentafusp. È consentita una precedente terapia diretta al fegato (incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, radioembolizzazione, chemioembolizzazione, immunoembolizzazione, ablazione con radiofrequenza, radioterapia esterna e resezione).
• I partecipanti precedentemente trattati con radioterapia devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non necessitano di corticosteroidi.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini a virus ucciso e vaccini a mRNA.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma della vescica in fase iniziale o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• Pressione arteriosa incontrollata (PA sistolica>140 mmHg o PA diastolica>90 mmHg) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi.
• Anomalie elettrolitiche che non sono state corrette
• Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca che richieda trattamento medico allo Screening.
• Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di grave emorragia. Il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria carotidea) a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a riduzione/necrosi tumorale in seguito alla terapia con lenvatinib.
• Soggetti con proteinuria ≥2+ al test del dipstick delle urine. Tuttavia, i soggetti con proteinuria ≥2+ al test con dipstick urinario possono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteinuria <1 g/24 ore sono idonei alla partecipazione.
• Soggetti che non si sono ripresi adeguatamente da alcuna tossicità da altri regimi di trattamento antitumorale e/o complicanze da interventi chirurgici maggiori prima dell'inizio della terapia. Sospendere lenvatinib per almeno 1 settimana prima della chirurgia elettiva. Non somministrare per almeno 2 settimane dopo interventi chirurgici importanti e fino a guarigione adeguata della ferita.
• Donne che allattano o sono in gravidanza allo screening o al basale (come documentato da un test positivo per beta-gonadotropina corionica umana [ß-hCG] (o gonadotropina corionica umana [hCG]) con una sensibilità minima di 25 IU/L o unità equivalenti di ß -hCG [o hCG]).
• Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose
• Il partecipante presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) a lenvatinib e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti