TMS come trattamento per l'apatia nella malattia di Alzheimer

L'apatia è tra i sintomi neuropsichiatrici più comuni nella malattia di Alzheimer (AD), con stime di prevalenza fino al 72%. L'apatia nell'AD è associata a significativa morbilità, elevato carico di assistenza ed è correlata alla gravità della malattia. Mentre altri sintomi comportamentali sono clinicamente affrontabili nell'AD, attualmente non esistono trattamenti efficaci per l'apatia.

Gli aspetti esecutivi dell'apatia implicano deficit nella pianificazione diretta agli obiettivi, nel mantenimento delle regole, nella flessibilità cognitiva e nel cambiamento di set. Gli aspetti motivazionali dell'apatia implicano l'anticipazione della ricompensa, la valutazione dello sforzo necessario per raggiungere un obiettivo e l'esperienza conclusiva una volta raggiunto un obiettivo. È importante sottolineare che queste discrete dimensioni cognitivo-comportamentali possono essere mappate su discreti circuiti fronto-striatali. Ad esempio, è probabile che i deficit esecutivi siano mappati sui circuiti prefrontali-striatali dorsolaterali (un circuito correlato all'apatia dorsale). Al contrario, l'elaborazione motivazionale è localizzabile alle proiezioni tra lo striato ventrale (VS) e la corteccia cingolata anteriore (ACC), la corteccia prefrontale ventromediale (vmPFC) e la corteccia orbitofrontale (OFC) (un circuito correlato all'apatia ventrale).

La dopamina (DA) supporta l'elaborazione sia nel circuito dorsale che in quello ventrale, e ci sono prove voluminose che la DA gioca un ruolo nella codifica della previsione/valutazione e motivazione della ricompensa. Ad esempio, il circuito ventrale riceve proiezioni dopaminergiche monosinaptiche dense dall'area tegmentale ventrale e diversi studi hanno invocato questo percorso nell'elaborazione della ricompensa. DA svolge anche un ruolo nella funzione esecutiva. Inoltre, l'apatia è osservata in pazienti con disturbi della disponibilità di DA, in pazienti che assumono antagonisti di DA e con lesioni nella via meso-cortico-limbica. Più specificamente, i pazienti con AD mostrano una ridotta disponibilità di DA striatale. Presi insieme, la ridotta trasmissione di DA nei circuiti dorsale e ventrale rappresenta un presunto meccanismo neurochimico per l'apatia nell'AD.

La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) è in grado di modulare la connettività funzionale dello stato di riposo fMRI (FC) in un modo specifico del circuito. Ad esempio, il nostro gruppo, così come altri, ha dimostrato la fattibilità della modulazione della rete FC attraverso la stimolazione di un nodo di rete corticale accessibile. Altri studi hanno dimostrato cambiamenti comportamentali con la neuromodulazione specifica del circuito. La rTMS prefrontale può anche modulare il rilascio di neurotrasmettitori monoaminergici in modo regionale specifico. Ad esempio, la stimolazione theta burst intermittente (iTBS, una forma di rTMS) aumenta il rilascio endogeno tonico di DA nei modelli animali e questo effetto può essere bloccato dagli antagonisti del recettore DA. Ci sono anche prove negli esseri umani che i cambiamenti topograficamente specifici nel rilascio di DA possono essere suscitati in base al circuito stimolato. Ad esempio, Strafella e colleghi hanno utilizzato un paradigma rTMS-11C-raclopride per mostrare cambiamenti regionali specifici nella disponibilità di DA in seguito rispettivamente alla stimolazione prefrontale dorsolaterale (dlPFC) e alla stimolazione della corteccia motoria primaria. Recentemente abbiamo esteso questo lavoro impiegando un paradigma MRI-PET combinato con 11C-raclopride. In quel protocollo, tre soggetti sono stati sottoposti a iTBS a due bersagli dlPFC adiacenti. Questi obiettivi sono stati funzionalmente identificati dalla massima FC con due regioni striatali dorsali: il caudato sinistro e il putamen sinistro, e questi sono stati seminati sulla base di coordinate derivate da grandi set di dati. I bersagli sono stati stimolati sulla base di distribuzioni di campo E modellate. Come previsto, iTBS ha indotto cambiamenti regionali specifici nella disponibilità di DA striatale, con cambiamenti nei potenziali di legame 11C-raclopride (BPND) che si verificano nei siti della massima FC con i rispettivi obiettivi iTBS.

Obiettivo 1: ottimizzare il targeting rTMS dei circuiti rilevanti per l'apatia nei pazienti AD con apatia: Ipotesi 1.1: le stime FC, acquisite con imaging multi-banda accelerato, identificheranno, su base individualizzata, bersagli corticali accessibili rTMS (ad esempio, in vmPFC/ mOFC e in dlPFC) che sono più funzionalmente accoppiati alle regioni striatali rilevanti (ad es. VS e caudato dorsale) in un gruppo di pazienti con AD con apatia. Ipotesi 1.2: La modellazione del campo E allo stato dell'arte ottimizzerà la posizione e l'orientamento della bobina necessari per stimolare al meglio i circuiti rilevanti per l'apatia. La modellazione sarà informata da (a) stime strutturali dell'atrofia corticale, (b) stime della trattografia MRI di diffusione dei fasci di fibre della sostanza bianca da bersagli corticali.

Obiettivo 2: utilizzare la rTMS per modulare differenzialmente la FC nei circuiti rilevanti per l'apatia nei pazienti affetti da AD con apatia: Ipotesi 2.1: la rTMS al circuito dorsale aumenterà la FC specificamente nel circuito dorsale. Ipotesi 2.2: rTMS al circuito ventrale aumenterà FC specificamente nel circuito ventrale. Ipotesi 2.3: Sham rTMS non influenzerà FC in nessuno dei due circuiti.

Obiettivo 3: utilizzare la rTMS per modulare differenzialmente la DA nei circuiti rilevanti per l'apatia nei pazienti affetti da AD con apatia: Ipotesi 3.1: la rTMS al circuito dorsale aumenterà la disponibilità della DA (misurata dai cambiamenti nel potenziale di legame dell'11C-raclopride (BPND)), in particolare nel circuito dorsale. Ipotesi 3.2: rTMS al circuito ventrale aumenterà la disponibilità di DA specificatamente nel circuito ventrale. Ipotesi 3.3: Sham rTMS non influirà sulla disponibilità di DA in entrambi i circuiti.

Obiettivo 4: Valutare i cambiamenti comportamentali indotti dalla modulazione dei circuiti rilevanti per l'apatia nei pazienti con AD: Ipotesi 4.1: rTMS al circuito dorsale migliorerà selettivamente le misure esecutive del comportamento diretto all'obiettivo, come valutato dall'esecuzione del compito fMRI su porzioni di pianificazione del PACT . Ipotesi 4.2: rTMS al circuito ventale migliorerà selettivamente la motivazione e l'anticipazione della ricompensa, come valutato dall'esecuzione e dall'attivazione del compito fMRI sulle parti motivazionali del PACT e sulle scale dell'umore. Ipotesi 4.3: Sham rTMS non avrà alcun impatto sulle prestazioni o sull'attivazione del compito fMRI, né sulle scale dell'umore.