Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza delle capsule TSL-1502 nei pazienti con carcinoma mammario con mutazioni BRCA della linea germinale

Criterio di inclusione:

• 1) Accettare di seguire il protocollo della sperimentazione clinica, fare volontariato e firmare il modulo di consenso informato (ICF).

  2) Donne di età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni alla data di sottoscrizione dell'ICF. 3) Carcinoma mammario localmente avanzato HER2 diagnosticato mediante istopatologia e/o citologia (impossibilità di ricevere una terapia radicale) o carcinoma mammario metastatico, e precedente linea chemioterapica di citotossicità per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico era ≥ 1 (per carcinoma mammario triplo negativo solo) e ≤ 3.

  4) È consentita una precedente terapia con platino, ma la migliore risposta alla terapia con platino deve essere CR, PR o SD persistente ≥ 12 settimane. Se somministrato come terapia neoadiuvante/adiuvante, il tempo dall'ultima dose di platino alla recidiva è ≥ 6 mesi.

  5) I pazienti positivi al recettore ormonale devono aver ricevuto almeno la terapia endocrina di prima linea per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, ma fallita o non idonea alla terapia endocrina a giudizio dello sperimentatore.

  6) In fase neoadiuvante, adiuvante e/o metastatica, i pazienti che hanno ricevuto terapia antitumorale con Taxano ± Antraciclina.

  7) Fallimento della terapia di prima linea (progressione della malattia o intolleranza alla tossicità) e lo sperimentatore ha ritenuto che fosse idoneo ricevere la monoterapia sistemica (comprese compresse di capecitabina, iniezione di vinorelbina tartrato, iniezione di eribulina mesilato).

  8) Testato o rivisto da un laboratorio centrale di terze parti per determinare se è presente gBBRCAm dannoso o sospetto nel sangue.

  9) Almeno una lesione bersaglio misurabile (diametro maggiore non linfonodale ≥ 10 mm, linfonodi con diametro minimo ≥ 15 mm, secondo i criteri RECIST versione 1.1). Nota: le lesioni precedentemente irradiate non possono essere utilizzate come lesioni target a meno che non vi sia una progressione significativa della lesione.

  10) Il punteggio della condizione fisica è 0-1 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

  11) Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane. 12) Soddisfare i seguenti criteri (l'uso di componenti del sangue e fattori di crescita cellulare non è consentito entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale): Funzione del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1500/mm3) ; piastrine ≥ 100 × 109/L (1 × 105/mm3); Emoglobina ≥ 90 g/L; Funzionalità epatica: bilirubina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), ma ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia persistente o ricorrente, è presente un aumento della bilirubina non legata in assenza di evidenza di emolisi o patologia epatica); pazienti senza metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5×ULN; ALT e AST ≤ 5×ULN per i pazienti con metastasi epatiche; Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault); Formula di Cockcroft-Gault: femmina Ccr (mL/min) = 0,85 × peso (kg) × (140-età)/ [72 × creatinina (mg/dL)] Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

  13) Le donne in età fertile sono disposte ad assumere misure contraccettive efficaci dalla firma dell'ICF fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco sperimentale. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul sangue 7 giorni prima della prima dose.

Criteri di esclusione:

• 1) Donne in gravidanza o in allattamento. 2) Carcinoma mammario infiammatorio attivo. 3) Precedente trattamento con altri farmaci inibitori di PARP, inclusi ma non limitati a TSL-1502, Olaparib, Talazoparil, Fluzoparil, Nilaparib, Rucaparib, Veliparib, ecc. capsule. 5) Noto per avere metastasi cerebrali attive (definite come rispondenti a uno qualsiasi dei seguenti: imaging neurologico stabile < 4 settimane; sintomi correlati a metastasi cerebrali; terapia steroidea richiesta; malattia leptomeningea); i pazienti devono aver completato qualsiasi trattamento precedente per le metastasi cerebrali ≥ 4 settimane prima della prima dose.

  6) Pazienti con precedente o attuale un altro tumore maligno. 7) Avere altre malattie cliniche gravi o incontrollabili o storia medica pregressa, anamnesi chirurgica, inclusi ma non limitati a disfunzione epatica/renale, disturbi respiratori, disturbi endocrini, disturbi metabolici, neuropatia o disturbi mentali, trapianto di organi, ecc.

  8) Malattie dell'apparato gastrointestinale o dell'apparato digerente che possono influenzare l'assorbimento dei prodotti sperimentali secondo il giudizio dello sperimentatore o l'anamnesi medica pregressa, come singhiozzo intrattabile, nausea, vomito, malattia gastrointestinale cronica (ad es. malattia di Ron, colite ulcerosa, ulcera gastrica attiva, ecc.), disfagia, ecc.

  9) Avere una grave malattia del sistema cardiovascolare o una storia medica pregressa (soddisfare una delle seguenti condizioni); Anomalie cardiovascolari definite entro 6 mesi prima della prima dose (ad es. infarto miocardico, aritmia cardiaca, angina pectoris, angioplastica, impianto di stent vascolare, intervento chirurgico di bypass delle arterie coronarie, insufficienza cardiaca congestizia, ecc.); QT dell'elettrocardiogramma al basale o prolungamento dell'intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) [QTcF = QT/(RR 0,33), QTcF > 480 ms]; Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% mediante ecografia cardiaca; Ipertensione incontrollata (Pazienti con pressione arteriosa ≥150/100 mmHg dopo miglioramento dello stile di vita e farmaci) 10) Partecipazione a sperimentazioni cliniche di altri farmaci o dispositivi medici nelle 4 settimane precedenti la somministrazione iniziale (nota: ad eccezione di coloro che non hanno utilizzato farmaci sperimentali o dispositivi medici).

  11) Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale o che hanno pianificato di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore nel periodo di prova.

  12) Chemioterapia, radioterapia, terapia mirata non ormonale, terapia endocrina, immunoterapia antineoplastica [dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi consentite (prednisone o equivalente < 15 mg/die)], terapia di medicina cinese con chiara indicazione per il trattamento della mammella cancro o altra terapia antitumorale sono stati ricevuti entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale.

  13) Gli eventi avversi correlati a precedenti interventi chirurgici e precedenti terapie antitumorali (CTCAE versione 5.0) non sono guariti a ≤ 1 grado (alopecia, pigmentazione, neurotossicità indotta dal platino di grado 2 e inferiore, ad eccezione di anomalie di laboratorio clinicamente significative o asintomatiche).

  14) Pazienti che avevano ricevuto inibitori o induttori dell'enzima epatico CYP2D6 entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale o che non possono interrompere l'uso di inibitori o induttori dell'enzima epatico CYP2D6 durante lo studio.

  15) Pazienti che risultano positivi all'anticorpo del treponema pallidum, all'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), all'RNA del virus dell'epatite C (HCV) o pazienti con epatite B attiva [definiti come DNA del virus dell'epatite B (HBV) ≥ ULN].

  16) Lo sperimentatore ha ritenuto che i pazienti avessero altre condizioni che potrebbero influire sulla compliance o non fossero idonei a partecipare a questo studio.